炎性病癥的預防和治療的制作方法
【專利摘要】在此的實施例涉及用于預防和治療炎性病癥諸如酒精性肝病（ALD）的方法。更確切地說，在此的實施例涉及通過給予一種視黃酸受體（RAR）激動劑來預防和治療ALD。一些實施例涉及他扎羅汀在預防和治療酒精誘發性肝損傷、酒精相關性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪變性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
【專利說明】炎性病癥的預防和治療
【技術領域】
[0001]在此的實施例涉及用于在肝的炎性病癥的預防和治療中對視黃酸受體(RAR)進行調節的組合物和方法。
【背景技術】
[0002]在西方世界，過量飲酒是肝病的一個主要原因。在一天飲用四份或更多份酒精飲料(對男性來說，四份12盎司的啤酒、四杯葡萄酒或四盎司烈性酒，或對女性來說，那個量的一半)的個體中，觀察到了肝損傷的證據。盡管尚未完全理解酒精如何損害肝，長期飲酒導致促炎細胞因子(TNF-α、IL6以及IL8)的分泌、氧化應激、脂質過氧化以及乙醛毒性，導致肝細胞的炎癥、凋亡并最終纖維化。
[0003]酒精性肝病(ALD)具有三個主要階段:酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎以及肝硬化。酒精性脂肪性肝病，其特征為脂肪酸在肝中的累積，通常是無癥狀的和可逆的，如果該個體戒酒兩周的話。在嚴重的情況下，可能經歷虛弱、惡心、腹痛、食欲不振和不適。盡管大多數重度飲酒者表現出某種水平的脂肪性肝病，在一些情況下，大量飲酒只需要在不到一周的一個時間段中每天發生，五名重度飲酒者中只有一名發展酒精性肝炎，并且四名中有一名發展肝硬化。酒精 性肝炎的特征在于肝細胞的炎癥，并且一般而言，通過戒酒是可逆的。肝硬化一般而言是不可逆的，其特征在于炎癥、纖維化(細胞硬化)以及受損的膜，它們阻止了機體內化學物質的排毒，以瘢痕形成和壞死告終。
[0004]對潛藏于酒精性肝病中肝組織損害不同階段中的細胞和分子機制了解甚少。盡管在若干領域已經取得進展，一種阻止此疾病的有效治療方法仍然是缺少的。這部分地歸因于以下事實:肝在免疫學上連同在解剖學上是一種獨特的器官。例如，當肝實質細胞具有代謝功能時，非實質細胞執行免疫功能。除了實質肝細胞以外，肝包含若干非實質細胞諸如LSEC、庫普弗細胞、樹突細胞、NK細胞以及NKT細胞，這些非實質細胞全部能夠參與免疫。免疫應答如何被精心策劃以給出對酒精誘發性損害的耐受或免疫性是未知的。
【發明內容】
[0005]在此的實施例一般而言涉及用于對先天免疫系統進行調節以預防和治療與炎性病癥相關聯的組織損害的方法和組合物。例如，在本文中所描述的若干實施例涉及通過調節先天免疫系統對酒精性肝病(ALD)進行的預防和治療。
[0006]在本文中所描述的若干實施例涉及用于對I型NKT細胞和II型NKT細胞的活性、I型和II型NKT細胞之間的相互作用以及它們與其他肝細胞的相互作用進行操縱以便治療、減輕或預防與炎癥相關聯的對肝的損傷的方法和組合物。在一些實施例中，這種與炎癥相關聯的損傷是一種酒精誘發性肝損傷。在一些實施例中，該酒精誘發性肝損傷是酒精相關性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪變性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化。
[0007]若干實施例涉及一種通過抑制I型NKT細胞活性對過量飲酒之后的炎性誘發性肝損害進行預防、緩解或治療的方法。在一些實施例中，促炎I型NKT細胞活性被一種或多種選自下組的RAR激動劑所抑制，該組由以下各項組成:ATRA、視黃醇、9-順式-RA或13-順式-RA、維甲酸、AM580、AC55649、CD1530以及他扎羅汀。在一些實施例中，促炎I型NKT細胞活性被一種或多種聚烯烴型類視黃醇諸如異維甲酸和阿維A所抑制。在一些實施例中，促炎I型NKT細胞活性被一種或多種選自下組的RAR激動劑所抑制，該組由以下各項組成:阿維A酯、阿維A和異維甲酸。若干實施例涉及通過他扎羅汀、他扎羅汀酸或其一種混合物對促炎I型NKT細胞活性進行的抑制。在一些實施例中，通過激活2型NKT細胞來抑制促炎I型NKT細胞活性。在一些實施例中，炎性I型NKT細胞活性被一種或多種硫苷脂所抑制。
[0008]本披露的一些實施例與這些先天免疫機制有關，這些先天免疫機制引起飲酒之后的、與飲酒有關的或由飲酒導致的肝損傷。一些實施例涉及對這些細胞之間的相互作用進行操縱，這些細胞自然地提供對腸源性抗原或代謝物衍生的抗原的耐受性，并且同時提供針對非自身經識別的病原的免疫性。
[0009]一些實施例涉及一種靶向I型和II型NKT細胞兩者的聯合治療方法，以用于開發一種有效的治療法從而治療、預防或緩解與炎性病癥相關聯的組織損害。在一些實施例中，一種RAR激動劑用于直接抑制I型NKT細胞活性，并且一種硫苷脂用于激活II型NKT細胞活性。
[0010]一些實施例涉及通過給予全反式維甲酸(ATRA)來預防和治療與ALD相關聯的組織損害。若干實施例涉及ATRA在預防和治療酒精誘發性肝損傷、酒精相關性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪變性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
[0011]一些實施例涉及通過給予他扎羅汀、他扎羅汀酸或其混合物來預防和治療與ALD相關聯的組織損害。若干實施例涉及他扎羅汀、他扎羅汀酸或其混合物在預防和治療酒精誘發性肝損傷、酒精相關性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪變性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。
[0012]一些實施例涉及通過給予一種或多種硫苷脂來預防和治療與炎性相關聯的組織損害。若干實施例涉及硫苷脂在預防和治療酒精誘發性肝損傷、酒精相關性肝病、脂肪性肝病、肝性脂肪變性、酒精性肝炎或酒精性肝硬化中的用途。在一些實施例中，該硫苷脂具有以下化學結構:
[0013]
【權利要求】
1.一種用于在一名患者中治療或預防至少一種炎性病癥的方法，該方法包括向該患者給予足以對I型NKT細胞的激活進行抑制的一個量的一種類視黃醇。
2.如權利要求1所述的方法，其中該炎性病癥是選自下組，該組由以下各項組成:脂肪性肝病、酒精誘發性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎、肝硬化、突發性肝硬化、特發性肝炎、病毒誘發性肝炎(甲型、乙型、丙型以及其他)、與肝膽癌相關聯的炎性肝炎、多發性硬化、I型糖尿病、缺血性再灌注損傷、實體器官移植、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化以及炎性腸病(克羅恩病和結腸炎)。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中該類視黃醇是ATRA或異維甲酸。
4.如權利要求1或2所述的方法，其中該類視黃醇是他扎羅汀。
5.如權利要求1或2所述的方法，其中該類視黃醇是視黃醇或視黃醇的一種酯。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，進一步包括給予足以激活II型NKT細胞的一個量的硫苷脂。
7.如權利要求6所述的方法，其中該硫苷脂具有以下化學結構:
8.如權利要求6所述的方法，其中該硫苷脂具有以下化學結構:
9.一種用于對一名處于來自處方藥或濫用藥物的化學性肝損害的風險下的患者中的肝損害進行抑制的方法，該方法包括給予一個有效量的一種或多種RAR激動劑、一種或多種硫苷脂、或其一種組合。
10.如權利要求9所述的方法，其中該RAR激動劑是選自下組，該組由以下各項組成:他扎羅汀、ATRA或異維甲酸。
11.如權利要求9所述的方法，其中該一種或多種硫苷脂具有以下化學結構:
12.一種用于對一名患者中的I型NKT細胞介導的組織損害進行抑制的方法，該方法包括向該患者給予一個有效量的一種RAR激動劑，其中I型NKT細胞的一種活性得以降低。
13.如權利要求12所述的方法`，其中該組織是肝組織。
14.如權利要求12或13所述的方法，其中該I型NKT細胞活性是IL-4分泌。
15.如權利要求12-14中任一項所述的方法，其中該RAR激動劑是選自下組，該組由以下各項組成:他扎羅汀、ATRA或異維甲酸。
16.如權利要求12-15中任一項所述的方法，其中該RAR激動劑是一種RAR-β2激動劑。
17.一種用于對一名患者中的I型NKT細胞介導的組織損害進行抑制的方法，該方法包括向該患者給予足以激活II型NKT細胞的一個量的硫苷脂，其中I型NKT細胞的一種活性得以降低。
18.如權利要求17所述的方法，其中該硫苷脂具有以下化學結構:
19.如權利要求17所述的方法，其中該硫苷脂具有以下化學結構:
20.一種用于在一名患者中治療或預防至少一種炎性病癥的方法，該方法包括給予一個有效量的硫苷脂與一種類視黃醇的組合。
21.一種用于對I型NKT細胞的激活進行抑制的方法，該方法包括使一個有效量的一種類視黃醇與這些I型NKT細胞接觸。
22.一種用于對一名患有一種炎性疾病的患者中的I型NKT細胞的激活進行抑制的方法，該方法包括向該患者給予一個有效量的一種硫苷脂與一種類視黃醇的一種組合。
23.一種用于抑制髓樣細胞釋放進入一名患者的肝中的方法，該方法包括向該患者給予一個有效量的一種類視黃醇。
24.一種用于抑制髓樣細胞釋放進入一名患者的肝中的方法，該方法包括向該患者給予一個有效量的硫 苷脂與一種類視黃醇的一種組合。
【文檔編號】A61K31/7024GK103732231SQ201280039650
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年6月22日 優先權日:2011年6月24日
【發明者】維品·庫馬爾·查圖爾維迪 申請人:格里柯瑞歌免疫治療公司