包含阿曲汀的藥物方法和局部用組合物的制作方法

包含阿曲汀的藥物方法和局部用組合物的制作方法
【專利摘要】本發明本發明指向用于阿曲汀（acitretin）的局部施用的方法和組合物。更具體地，本發明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀來治療或預防或減輕皮膚病病況的癥狀或體征的方法和組合物。更具體地，本發明涉及包含阿曲汀的方法和組合物，其對治療或預防或減輕角化病，尤其是光化性角化病的癥狀或體征有效。
【專利說明】包含阿曲汀的藥物方法和局部用組合物
【背景技術】[0001]1.領域
[0002]本發明涉及用于阿曲汀(acitretin)的局部施用的方法和組合物。更具體地,本發明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀治療或預防或減輕皮膚病病況的癥狀或體征的方法和組合物。更具體地，本發明涉及包含阿曲汀的方法和組合物，其對治療或預防或減輕角化病尤其是光化性角化病的癥狀或體征有效。
[0003]2.相關【技術領域】描述
[0004]a.阿曲汀
[0005]阿曲汀((2E,4E, 6E, 8E)-9-(4-甲氧基 _2，3，6-三甲苯基)-3,7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸)是視黃酸(維生素A衍生物)的合成的芳香類似物，用于治療嚴重牛皮癬、角質化的病癥和對依曲替酯響應的其它皮膚病。阿曲汀為依曲替酯的活性代謝物。阿曲汀可作為口服膠囊和片劑用于全身治療。當被全身吸收時，阿曲汀是已知的導致出生缺陷的原因。阿曲汀最初在1970年代由霍夫曼拉羅什公司開發。美國專利第4，105,681號描述了阿曲汀的合成。
[0006]b.光化性角化病
[0007]光化性角化病(也稱為“日光性角化病”和“老年角化病”)為皮膚的厚、鱗狀或硬斑的惡化前病況。光化性角化病需要治療，因為在一些情況下它將向鱗狀細胞癌發展。光化性角化病特別適合局部治療，因為病變(lesion)通常為相對局部的。局部治療的缺點可能包括皮膚刺激和低效力。
[0008]目前用于光化性角化病的局部治療包括咪喹莫特(以Aldara和Zyclara的商品名銷售)、雙氯芬酸(作為雙氯芬酸鈉(Solaraze)銷售)和5_氟尿嘧啶(Efudix)。
[0009]c.制劑
[0010]阿曲汀的現有劑型包括口服片劑和膠囊。阿曲汀的已知口服劑型導致藥物被全身吸收——也就是說，遍及全身。全身藥物治療具有所述藥物分布遍及整個身體系統，不僅是實際需要的地方的缺陷。這可能在身體系統內導致除了需要治療的那些的不良的副作用。例如，已知阿曲汀在子宮內暴露的情況下導致出生缺陷。
[0011]這因此將是有利的，當使用阿曲汀治療或減輕皮膚病病況的癥狀時，盡可能限制藥物到皮膚(尤其是到需要治療的皮膚區域)的分布并減少或消除全身吸收。“局部施用”是指應用于受試者皮膚的具體區域并僅影響或大體上僅影響其所應用區域的藥物或藥品。
[0012]阿曲汀的局部使用已在“Effects of topically applied acitretinin reconstructed human epidermis and the rhino mouse，，，J.1nvest.Dermatol.2008，Jan; 128 (I): 125-30中由Hsia等人建議。然而，還沒有發布商業化產品。
[0013]對于有效的局部用藥劑，它必須容易地從媒介物基質釋放并密切地與要被治療的皮膚相互作用。為了是有效的，理想的情況是局部用組合物的活性物要么是完全溶解的要么是納米尺寸的，以便實現必要程度的滲透。然而，這已證明在阿曲汀的情況下難以實現，尤其因為阿曲汀的溶解特性與其它類維生素A不同。[0014]在乳膏中使用的常用溶劑包括醇或水。然而，阿曲汀通常非常難溶于水，所以水性制劑不大可能臨床有效。阿曲汀也很難溶于合適的醇。而且，使用大量的醇作為局部用制劑的溶劑是不可取的，因為高水平的醇往往刺激使用者的皮膚。
[0015]例如，美國專利第5，721，275號公開了類維生素A在高濃度醇中的局部用組合物。
[0016]W02006/053006提議包含類維生素A，無水醇和酯比如烷基苯甲酸酯、棕櫚酸異丙
酯、己二酸二異丙酯或肉豆蘧酸異丙酯的組合物。
[0017]W090/14833描述了用于將刺激的活性成分比如類維生素A特別是維甲酸局部應用到皮膚的水性凝膠媒介物。所述組合物包括水性介質、膠凝劑和抗氧化劑。然而，該制劑中的水的量意味著它將不適合與阿曲汀使用，其很可能結晶。而且，所述制劑包含大量的乙醇或異丙醇。
[0018]美國專利第4，034，114號描述了由包含視黃醛的局部用組合物組成的緩解角化病癥狀的治療。所述組合物包含大量的醇溶劑和/或依賴在其中阿曲汀比視黃醛更少溶解的溶劑。
[0019]美國專利第3，906，108號公開了用于局部應用的維甲酸乳膏劑，其通過包含黃原膠而穩定。這些制劑在實現和維持阿曲汀的溶解中是無效的。
[0020]因此難以配制包含阿曲汀的藥學上可接受的局部用乳膏。尤其是，在先前技術的制劑中，阿曲汀有較強的結晶傾向而不是停留在溶液中。
[0021]仍然有對具有可接受水平的效力和低刺激性的局部用阿曲汀組合物的需要。
發明概要
[0022]本發明涉及用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的阿曲汀的改進的局部用組合物以及制造和使用此組合物的方法，其中阿曲汀為納米懸浮劑的形式。
[0023]在某些方面，所述組合物可用于治療受試者，其可為被診斷患有對阿曲汀或依曲替酯響應的皮膚病病況或者對阿曲汀或依曲替酯響應的皮膚病病況的一個癥狀或多個癥狀的人類受試者或哺乳動物受試者。
[0024]在某些方面，所述組合物可用于治療受試者，其可為被診斷患有角質化病癥，尤其是光化性角化病或具有光化性角化病的一個癥狀或多個癥狀的人類受試者或哺乳動物受試者。
[0025]在某些方面，所述組合物為藥學上可接受的制劑。在特定的方面，所述組合物為凝膠。在某特定的方面，所述組合物可包含阿曲汀在1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以3:2的質量比的共聚物(共聚維酮)中的固體分散體。合適的共聚維酮共聚物以商標Plasdone-S630 進行銷售。
[0026]本發明進一步涉及用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部用藥劑，以及制造和使用此組合物的方法，其包含不少于0.25%w/w的阿曲汀、或至少約0.5%w/w的阿曲汀，并且其顯示每min1/2不小于0.01mg/cm2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液pH8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，劑量300±30mg，溫度32.5±0.5°C。
[0027]在具體實施方案中，本發明的組合物可包含穩定的納米懸浮劑(如本文所定義的)形式的阿曲汀。[0028]本發明提供包含為納米懸浮劑的阿曲汀顆粒的用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部用藥劑，其中體積計至少90%的懸浮的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小，并且其中體積計至少98%的懸浮的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小。本發明進一步提供其中體積計至少99%的懸浮的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小的局部用藥劑。本發明進一步提供凝膠形式的局部用藥劑。
[0029]本發明進一步提供其中所述阿曲汀為阿曲汀與共聚物的固體分散體的局部用藥劑。本發明進一步提供其中阿曲汀以約0.25-0.5%w/w存在的局部用藥劑。本發明進一步提供局部用藥劑，其中所述共聚物為共聚維酮。
[0030]本發明進一步提供進一步包含分散劑的局部用藥劑，以及進一步地其中所述分散劑為聚山梨醇酯，以及進一步地其中所述分散劑為以小于約0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
[0031]本發明進一步提供進一步包含螯合劑的局部用藥劑，進一步地其中所述螯合劑為EDTA。本發明進一步提供局部用藥劑，其中所述組合物包含小于約0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且沒有EDTA。本發明進一步提供在聚山梨醇酯20不存在的情況下進一步包含EDTA的局部用藥劑。本發明進一步提供在小于約0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下進一步包含EDTA的局部用藥劑。
[0032]本發明進一步提供包含殘余溶劑的局部用藥劑，進一步地其中所述殘余溶劑為THF,并且進一步地其中它以至少約0.4%w/w的濃度存在。本發明進一步提供局部用藥劑，進一步包含至少一種防腐劑，進一步地其中所述防腐劑選自由對羥基苯甲酸酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、山梨酸鉀、苯氧乙醇和它們的組合組成的組。
[0033]本發明進一步 提供進一步包含約2.5%到約5%w/w的丙二醇的局部用藥劑。本發明進一步提供其中所述組合物包含卡波姆的局部用藥劑，進一步地其中阿曲汀以約0.25-0.5w/w存在，并且所述卡波姆在0.4%與0.6%之間。
[0034]本發明進一步提供局部用藥劑，其中所述藥劑顯示不小于每min1/20.01mg/cm2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液pH8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,劑量300±30mg，溫度 32.5±0.5°C。
[0035]本發明提供制造所述局部用藥劑的方法，其包含通過噴霧干燥用共聚物預溶解的阿曲汀形成阿曲汀顆粒與乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固體分散體，以及合并所述固體分散體與水性凝膠基質，進一步地，其中至少體積計90%的所形成的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小，進一步地其中至少體積計98%的所形成的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小，進一步地其中至少體積計99%的所形成的阿曲汀顆粒的尺寸為I微米或更小。本發明進一步提供其中阿曲汀以約0.25-0.5%w/w存在的方法。本發明進一步提供其中所述共聚物為共聚維酮的方法。
[0036]本發明進一步提供其中所述局部用藥劑進一步包含分散劑的方法，其中所述分散劑為聚山梨醇酯，進一步地其中所述分散劑為以小于約0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
[0037]本發明進一步提供其中所述局部用藥劑進一步包含螯合劑的方法，其中所述螯合劑為EDTA。本發明進一步提供方法，其中所述組合物包含小于約0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且沒有EDTA。本發明進一步提供方法，在聚山梨醇酯20不存在的情況下進一步包含EDTA。本發明進一步提供方法，在小于約0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下進一步包含EDTA。
[0038]本發明進一步提供其中所述局部用藥劑包含殘余溶劑的方法，進一步地其中所述殘余溶劑為THF，并且進一步地其中它以至少約0.4%w/w的濃度存在。
[0039]本發明提供其中所述局部用藥劑進一步包含至少一種防腐劑的方法，進一步地其中所述防腐劑選自由對羥基苯甲酸酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、山梨酸鉀、苯氧乙醇和它們的組合組成的組。
[0040]本發明提供其中所述局部用藥劑進一步包含約2.5%到約5%w/w的丙二醇的方法。本發明進一步提供方法，其中所述局部用藥劑進一步包含卡波姆。本發明進一步提供其中所述局部用藥劑包含約0.25-0.5%w/w的阿曲汀并且所述卡波姆在0.4%到0.6%之間的方法。
[0041]本發明提供其中所述局部用藥劑顯示不小于每min1/20.01mg/cm2的釋放速率的方法，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液ρΗ8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,劑量300±30mg，溫度 32.5±0.5°C。
[0042]從以下如本文公開的示例性實施方案的詳細描述中，本發明的前述和其它目標、特征和優點將變得更加清楚。
附圖簡介
[0043]以下附圖構成本發明說明書的一部分并且被包括以進一步說明本發明的某些方面。本發明可通過參考一個或多個附圖結合本文所示的具體實施方案的詳細描述而被更好地理解。
[0044]在本文的描述中:“Triton X_100”為產品的商標，其通用名稱為聚(氧_1，2-乙二基)，ct -[4-(1, 1，3，3_四甲基丁基)苯基]-ω-羥基；“Tween20”:為廣品的商標,其通用名稱為聚山梨醇酯20 ;以及“Tween80”為產品的商標,其通用名稱為聚山梨醇酯80。
[0045]參照附圖，僅通過舉例的方式描述了本發明的實施方案，其中:
[0046]圖1A說明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0047]圖1B說明包含分散于具有2%Tween20?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0048]圖1C說明包含分散于具有2%Tween80?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0049]圖1D說明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的97%Plasdone - S630?中所分散的3%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。 [0050]圖1E 說明包含分散于具有 0.7%Triton X-100? 的水中的 92.5%Plasdone - S630?中所分散的7.5%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0051]圖1F說明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的90%Plasdone - S630?中所分散的10%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。[0052]圖1G 說明包含分散在具有 0.7%Triton X-100? 的水中的 87.5%Plasdone - S630?中所分散的12.5%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0053]圖1H說明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的85%Plasdone - S630?中所分散的15%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0054]圖1I說明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的75%Plasdone - S630?中所分散的25%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品的激光衍射顆粒尺寸分布數據。
[0055]圖2A說明根據本文實施例2的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0056]圖2B說明根據本文實施例3的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0057]圖2C說明根據本文實施例4的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0058]圖2D說明根據本文實施例5的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0059]圖2E說明根據本文實施例6的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0060]圖2F說明根據本文實施例7的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0061]圖2G說明根據本文實施例8的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0062]圖2H說明根據本文實施例9的阿曲汀凝膠制劑的藥物釋放概況，通過使用如本文進一步描述的弗朗茨擴散池系統的體外釋放測試獲得。
[0063]圖21為根據本文實施例2-9的阿曲汀凝膠制劑的平均釋放速率的柱狀圖展示。
[0064]圖3A顯示噴霧干燥的阿曲汀固體分散體(5%阿曲汀分散在95%Plasdone - S630?中)在400X放大下的光學顯微圖像。
[0065]圖3B顯示包含噴霧干燥的阿曲汀固體分散體的凝膠制劑樣品(所述固體分散體包含分散在95%Plasdone - S630?中的5%w/w阿曲汀)在制備后不久在1000X放大下的光學顯微圖像。
[0066]圖3C顯示圖3B中的樣品在40°C /75%RH存儲14天后在1000X放大下的光學顯微圖像。
[0067]發明詳述
[0068]可以理解，為了簡單和清楚地說明，在認為適當時，參考數字可在附圖中重復以指示相應或類似的元件。另外，闡述了很多具體細節以便提供對本文所述示例性實施方案的全面理解。然而，本領域的普通技術人員應當理解，本文所述示例性實施方案可在沒有這些具體細節的情況下實踐。在其它情況下，沒有對方法、步驟和組分進行詳細描述以免使本文所述技術方案模糊不清。
[0069]本發明涉及用于阿曲汀的局部施用的系統、方法和組合物。
[0070]在示例性實施方案中，需要對一種或多種皮膚病病況或一種或多種皮膚病病況的體征或癥狀的治療的受試者(比如哺乳動物，并且在具體實施方案中為人類)被局部施用阿曲汀。在這些實施方案中，所述一種或多種皮膚病病況可包括光化性角化病。
[0071]在具體實施方案中，需要治療的所述受試者為表現出光化性角化病的一個或多個體征或癥狀的受試者。在這些實施方案中，體征或癥狀可包括以下的一個或多個:癌癥前期的或惡化前的扁平或增厚，鱗狀的，疣狀的或角狀的，皮膚著色的或發紅的病變。
[0072]在具體實施方案中，本發明的組合物可為其中阿曲汀為穩定的納米懸浮劑形式的藥物組合物。“穩定的”意為在40°C /75%RH的至少3個月的存儲期間藥物物質的至少90%的效力被保留而所述藥物產品從產品基質釋放的速率和程度沒有顯著變化。在某些特別優選的實施方案中可觀察到更長的穩定性，例如在40°C /75%RH的至少6個月的存儲期間和/或在25°C /60%RH的至少9個月或至少12個月的存儲期間藥物物質的至少90%的效力可被保留而所述藥物產品從產品基質釋放的速率和程度沒有顯著變化。“顯著變化”意為多于大約10-15%的變化。
[0073]阿曲汀在本發明組合物中的量將取決于特定的應用。通常根據本發明的局部阿曲汀組合物可包含，例如從0.01到l%w/w的阿曲汀。在具體實施方案中，根據本發明的組合物可例如包含基于重量的 0.03%,0.05%,0.1%、0.15%、0.2%、0.25%,0.3%、0.35%,0.4%、0.45%、0.5%、0.6%或0.75%的阿曲汀。可部分地選擇阿曲汀的精確量以優化所需的釋放速率。
[0074]凝膠
[0075]在具體實施方案中，本發明的組合物可被配制為凝膠。“凝膠”為包含膠質的藥物制劑，其中固體分散相與流體連續相結合形成網絡，導致粘性的半剛性的固體。
[0076]在具體實施方案中，本發明公開了其中阿曲汀作為基本穩定的納米懸浮劑存在的凝膠。“納米懸浮劑” 意為其中納米尺寸的固體阿曲汀分散在液相中的制劑。所述阿曲汀可為無定形的。
[0077]在具體實施方案中，本發明的凝膠可進一步包含共聚維酮。共聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
[0078]在具體實施方案中，本發明公開了制造阿曲汀的穩定的納米懸浮劑的方法，其包括形成阿曲汀與共聚物的固體分散體，優選通過噴霧干燥用共聚維酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物)預溶解的阿曲汀，以及合并所得到的粉末與水性凝膠基質。“固體分散體”意為其中活性物以無定形狀態分散的固體材料。這可例如由所述活性物在與所述共聚物一起噴霧干燥前在溶劑比如四氫呋喃(THF)中充分溶解獲得。圖4A顯示這些固體分散體的光學顯微圖像。
[0079]當與水性凝膠基質混合時，噴霧干燥的粉末顆粒用顯微鏡看作包含分散于共聚維酮中的阿曲汀的大約5到50微米直徑的均勻球體。圖4B顯示在加入所述噴霧干燥的固體分散體后即刻的這樣的凝膠制劑。已出人意料地觀察到，經過小于約24小時，在某優選的實施方案中小于I小時的歷程，所述球體溶解導致凝膠基質包含在所述凝膠基質中具有相對均勻的顆粒尺寸分布的非常小的(亞微米)阿曲汀的沉淀顆粒。由激光衍射所測定的所述顆粒尺寸分布表明，大多數阿曲汀顆粒的尺寸均小于I微米。在一些情況下，盡管尺寸是小的，然而最初仍可出現顆粒的一些結塊。可能需要短暫應用超聲(例如30秒內部脈沖的超聲)以分散這些結塊并允許真正的粒徑被測定。通過光學顯微鏡，如由圖4C所示，可見所沉淀的阿曲汀顆粒在尺寸和形狀上出人意料地均勻。其中大多數顆粒的尺寸均小于I微米的顆粒尺寸分布可改進不能溶解的藥物物質比如阿曲汀的局部吸收。[0080]例如，在特定的實施方案中，懸浮在凝膠中的至少90%或至少98%、或至少99%的阿曲汀顆粒(基于體積)的尺寸為I微米或更小(即，D(v，0.90)NMTl微米)。已發現，當分散于0.7%Triton-X中時，表現出d90>l微米的粒徑值的阿曲汀噴霧干燥粉末并不能有效地形成本發明的局部用凝膠組合物內的納米懸浮劑。
[0081]各種比例的共聚物和活性物的共沉淀可產生固體分散體。在具體實施方案中，所述噴霧干燥的粉末包含約5%的阿曲汀和約95%的共聚維酮(w/w)。在某些實施方案中，所述噴霧干燥粉末中的％阿曲汀與％共聚維酮的比例可小于50:50，特別是小于或等于25:75。在某些實施方案中，所述噴霧干燥粉末中的％阿曲汀與％共聚維酮的比例可為25:75、或20:80、或 15:85、或 12.5:87.5、或 10:90、或 7.5:92.5、或 3:97。
[0082]總之，已發現具有3%到25%阿曲汀的阿曲汀噴霧干燥粉末可用于配制包含根據本發明的阿曲汀的納米懸浮劑的局部用凝膠組合物。相比之下，使用微粒化的阿曲汀膠囊填充(非噴霧干燥的粉末)制備的凝膠不會導致納米懸浮劑。
[0083]在某些具體的實施方案中，根據本發明的凝膠制劑可包含合適的分散劑。例如，合適的分散劑可為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20，其以商品名TWeen20TM進行銷售。
[0084]如果加入Tween20，那么可能有必要避免使用有效 的螯合劑比如依地酸鈉(EDTA)0 EDTA常被用作制造和保藏劑。然而，已發現作為有效的螯合劑，EDTA在本發明的組合物中可促進阿曲汀的結晶化，當所述阿曲汀不包含在噴霧干燥的粉末球體內時。
[0085]在超過約0.3%w/w的水平，已發現吐溫20可部分溶解所述阿曲汀納米顆粒。隨著時間的過去，所述阿曲汀的溶解的部分易于自發重結晶。當這種情況出現時，它可促進進一步溶解并使阿曲汀重結晶為相對大(通常>1微米)的阿曲汀結晶。在EDTA的存在下，所溶解的阿曲汀將相對快速地形成和生長結晶。在EDTA不存在的情況下，從水平大于0.3%w/w吐溫20的包含獲得的逃逸的阿曲汀將緩慢地生長晶體。在吐溫20不存在的情況下，包含EDTA的納米分散的阿曲汀凝膠不表現出晶體生長。
[0086]因此，根據本發明的優選的制劑可包含小于約0.3%w/w的吐溫20，并且優選沒有EDTA,或者可在吐溫20不存在或者在僅非常低水平的吐溫20 (例如小于約0.l%w/w)的存在下包含EDTA。
[0087]圖1A到II顯示對于與非離子表面活性劑或分散劑(其在這些實施例中為
0.7%Triton X-100或者2%吐溫20或80) —起分散于水中的阿曲汀噴霧干燥粉末樣品(在共聚維酮中包含一定范圍比例的阿曲汀)的顆粒尺寸分布分析結果。這些實施例的每一個均顯示小于I微米的D (0.9)。
[0088]包含阿曲汀活性物的噴霧干燥粉末通常也包含殘余溶劑比如THF。已發現，如果所述噴霧干燥粉末的殘余THF含量降到約0.4%w/w以下，那么所述噴霧干燥粉末中的阿曲汀在凝膠配制期間產生納米分散體的能力也將消失。反而，當配制進凝膠時，所述噴霧干燥粉末中的阿曲汀易于聚集以形成大的晶體并且不形成納米懸浮劑。
[0089]因此，優選地，所述阿曲汀噴霧干燥粉末的殘余THF含量為0.4%w/w或以上。然而，當確定可接受的殘余水平時，還有必要考慮使用時組合物的預期的每日劑量，當與THF的允許的每日暴露極限相比較時。
[0090]在某些優選的實施方案中，根據本發明的凝膠制劑可包括一種或多種防腐劑。合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸酯鈉(比如對羥基苯甲酸甲酯鈉或者對羥基苯甲酸丙酯鈉)，山梨酸鉀和苯氧乙醇。這些成分可被單獨或者以兩種或更多種化合物的組合使用。在特定實例中為了取得期望水平的防腐效力，將確定特定防腐劑的確切水平。
[0091]已發現，組合物中的防腐劑間的相互作用可影響納米懸浮劑的成功形成。特別是，除了單純地提高PH值外，所述對羥基苯甲酸酯鈉似乎還可在生成納米懸浮劑中起其它作用。例如，如果山梨酸鉀或苯氧乙醇存在而對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉不存在時，所述納米懸浮劑不易形成，即使在使用氫氧化鈉來提高所述PH值的情況下。然而，當山梨酸鉀或苯氧乙醇與對羥基苯甲酸甲酯鈉或對羥基苯甲酸丙酯鈉組合被用作防腐劑時，納米懸浮劑將形成。
[0092]其它可能的賦形劑可用在所述制劑中。例如，丙二醇可有助于保存所述制劑。所使用的丙二醇的水平將影響所述制劑的粘度。例如，在10%w/w丙二醇時，所述凝膠為水分過多的(runny)。丙二醇的優選水平為約2.5%到約5%,最優選約5%。
[0093]在某些優選的實施方案中，根據本發明的凝膠制劑可包含卡波姆。合適的卡波姆包括丙烯酸的高分子量的交聯聚合物，例如Carbomer974P。應選擇卡波姆的水平以便獲得合適的粘度和0.25-0.5%w/w阿曲汀凝膠的不低于約0.010mg/cm2/min1/2的IVRT釋放速率。例如，對于0.25-0.5%w/w阿曲汀凝膠，卡波姆的合適水平在0.4%和0.6%之間，更優選0.45-0.5%，最優選約 0.45%ο[0094]根據本發明的至少一個目前優選的實施方案，顯示不低于約0.01mg/cm2的釋放速率的包含作為穩定的納米懸浮劑的0.5%w/w阿曲汀的穩定的局部用凝膠制劑可包含含有1:4阿曲汀:共聚維酮，0.3-0.8%、優選0.4-0.5%、最優選0.45%的卡波姆974P，1.0_10%、優選2.5-7.5%、最優選5.0%的丙二醇，多達0.40%、優選約0.20%的對羥基苯甲酸甲酯鈉，多達0.73%、優選約0.40%的對羥基苯甲酸丙酯鈉，約7.50%共聚維酮填充劑和水的2.50%阿曲汀噴霧干燥粉末。
[0095]根據本發明的至少一個進一步的目前優選的實施方案，顯示不低于約0.01mg/cm2的釋放速率的包含作為穩定的納米懸浮劑的0.5%w/w阿曲汀的穩定的局部用凝膠制劑可包含含有1:19的阿曲汀:共聚維酮，0.3-0.8%、優選0.4-0.5%、最優選0.45%的卡波姆974P，1.0-10%、優選2.5-7.5%、最優選5.0%的丙二醇，多達0.40%、優選約0.20%的對羥基苯甲酸甲酯鈉，多達0.73%、優選約0.40%的對羥基苯甲酸丙酯鈉和水的10.00%阿曲汀噴霧干燥粉末。
[0096]根據本發明的至少一個進一步的目前優選的實施方案，包含作為穩定的納米懸浮劑的0.25%w/w阿曲汀的穩定的局部用凝膠制劑可包含含有1:4的阿曲汀:共聚維酮，0.3-0.8%、優選 0.4-0.7%、最優選 0.50% 的卡波姆 974P，1.0-10%,優選 2.5-7.5%、最優選5.0%的丙二醇，多達0.40%、優選約0.20%的對羥基苯甲酸甲酯鈉，多達0.73%、優選約0.40%的對羥基苯甲酸丙酯鈉，約8.50%的共聚維酮填充劑和水的1.25%阿曲汀噴霧干燥粉末。
[0097]根據本發明的至少一個進一步的目前優選的實施方案，包含作為穩定的納米懸浮劑的0.25%w/w阿曲汀的穩定的局部用凝膠制劑可包含含有1:19的阿曲汀:共聚維酮，0.3-0.8%、優選 0.4-0.7%、最優選 0.50% 的卡波姆 974P，1.0-10%,優選 2.5-7.5%、最優選5.0%的丙二醇，多達0.40%、優選約0.20%的對羥基苯甲酸甲酯鈉，多達0.73%、優選約0.40%的對羥基苯甲酸丙酯鈉，約4.75%的共聚維酮填充劑和水的5.00%阿曲汀噴霧干燥粉末。
[0098]根據本發明的至少一個進一步的目前優選的實施方案，顯示不低于約0.01mg/cm2的釋放速率的包含作為穩定的納米懸浮劑的0.25%w/w阿曲汀的穩定的局部用凝膠制劑可包含含有1:4的阿曲汀:共聚維酮，約0.50%的卡波姆974P，1.0_10%、優選2.5-7.5%、最優選5.0%的丙二醇，多達0.40%、優選約0.20%的對羥基苯甲酸甲酯鈉，多達0.73%、優選約0.40%的對羥基苯甲酸丙酯鈉，約8.50%的共聚維酮填充劑和水的1.25%阿曲汀噴霧干燥粉末。
[0099]劑量
[0100]用于遞送藥物的組合物的實際劑量可通過身體和生理因素比如體重、病況的嚴重程度、被治療的疾病的類型、既往的或同時發生的治療性干預、患者的自發病以及施用途徑來確定。在任何情況下，負責施用的從業者將確定組合物中的活性成分的濃度和用于受試者個體的適當的劑量。
[0101]治療性組合物的有效量基于預期的目標進行確定。作為局部用組合物，本發明的組合物旨在直接應用于受影響的區域或病變部位，例如用指尖。根據治療次數和單位劑量兩者，有待施用的量取決于所期望的保護或效果。
[0102]包裝
[0103]本發明的組合物可以本領域中已知的各種凝膠包裝形式進行包裝以供使用。例如，所述凝膠可被包裝在具有相對大直徑孔口(例如大約8_)的管中，比如鋁阻隔層合管，在這種情況下，相對粘的產品(例如，含有0.6%卡波姆，如實施例8中的)可能是期望的，以防止泄露。或者，所述凝膠可被包裝在小孔口的容器、泵或小袋中，在這種情況下，較小粘性的(即水分過多的)制劑可能更適合(例如，含有0.4%卡波姆，如實施例9中的)。
實施例
[0104]包括以下實施例以顯示本發明的優選的實施方案。本領域技術人員應當理解，在接下來的實施例中公開的技術代表由本發明人發現在本發明的實踐中運行良好的技術，并因此可被認為構成其實踐的優選模式。然而，根據本發明，本領域技術人員應當理解，在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，可在公開的具體實施方案中做出許多改變，并仍然獲得相似的或類似的結果。以下實施例通過舉例并非限制的方式進行提供。
[0105]實施例1A:無定形阿曲汀5%w/w噴霧干燥粉末的制備
[0106]
【權利要求】
1.一種包含作為納米懸浮劑的阿曲汀的用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部用藥劑。
2.一種包含不少于0.25%w/w的阿曲汀的用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部用藥劑，其中，所述藥劑顯示不低于0.01mg/cm2每min1/2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液PH8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，劑量300±30mg，溫度32.5±0.5℃。
3.如權利要求2所述的藥劑，包含阿曲汀的穩定的納米懸浮劑。
4.如權利要求3所述的藥劑，其為凝膠。
5.如權利要求3所述的藥劑，其中，所述阿曲汀基本為無定形的。
6.如權利要求3所述的藥劑，其中，根據激光衍射技術的阿曲汀顆粒的體積分布的至少90%直徑為I微米或更小。
7.如權利要求3所述的藥劑，其中，至少98%的所述阿曲汀顆粒直徑為I微米或更小。
8.如權利要求3所述的藥劑，其中，至少99%的所述阿曲汀顆粒直徑為I微米或更小。
9.如權利要求3所述的藥劑，包含乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
10.如權利要求3所述的藥劑，包含包含阿曲汀在乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物中的固體分散體的噴霧干燥粉末。
11.如權利要求10所述的藥劑，其中，所述噴霧干燥粉末含有3%到25%w/w的阿曲汀。
12.如權利要求10所述的藥劑，其中，所述噴霧干燥粉末中阿曲汀與共聚物的w/w%比為 5:95 或 25:75，或 20:80，或 15:85，或 12.5:87.5，或 10:90，或 7.5:92.5，或 3:97。
13.如權利要求4所述的藥劑，包含膠凝劑。
14.如權利要求4所述的藥劑，包含分散劑。
15.如權利要求14所述的藥劑，其中，所述分散劑為聚山梨醇酯。
16.如權利要求14所述的藥劑，其中，所述分散劑以不超過所述藥劑的約0.3%w/w的水平存在。
17.—種制造權利要求4所述藥劑的方法，包括形成阿曲汀與乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固體分散體以及合并所述固體分散體與水性凝膠基質。
18.如權利要求17所述的方法，其中，所述凝膠基質包含水和膠凝劑。
19.如權利要求17所述的方法，其中，所述阿曲汀和共聚物的固體分散體為由噴霧干燥形成的粉末。
20.根據權利要求1所述的藥劑用于治療光化性角化病的應用。
21.—種包含至少約0.5%w/w的阿曲汀的用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部藥劑，其中所述藥劑顯示不低于0.01mg/cm2每min1/2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液PH8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，劑量300±30mg，溫度32.5±0.5℃。
22.一種包含作為納米懸浮劑的阿曲汀顆粒的用于減輕至少一種皮膚病病況的至少一種癥狀的局部用藥劑，其中，至少體積計90%的懸浮的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
23.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，至少體積計98%的懸浮的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
24.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，至少體積計99%的懸浮的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
25.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述局部用藥劑為凝膠形式。
26.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述阿曲汀為阿曲汀與共聚物的固體分散體。
27.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述阿曲汀以約0.25-0.5%w/w存在。
28.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述共聚物為共聚維酮。
29.如權利要求22所述的局部用藥劑，進一步包含分散劑。
30.如權利要求29所述的局部用藥劑，其中，所述分散劑為聚山梨醇酯。
31.如權利要求30所述的局部用藥劑，其中，所述分散劑為以小于約0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
32.如權利要求22所述的局部用藥劑，進一步包含螯合劑。
33.如權利要求32所述的局部用藥劑，其中，所述螯合劑為EDTA。
34.如權利要求32所述的局部用藥劑，其中，所述組合物包含小于約0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且不含EDTA。
35.如權利要求32所述的局部用藥劑，在聚山梨醇酯20不存在的情況下進一步包含EDTA。
36.如權利要求32所述的局部用藥劑，在小于約0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下進一步包含EDTA。
37.如權利要求22所述的局部用藥劑，進一步包含殘余溶劑。
38.如權利要求37所述的局部用藥劑，其中，所述殘余溶劑為THF，并以至少約0.4%w/w的濃度存在。
39.如權利要求22所述的局部用藥劑，進一步包含至少一種防腐劑。
40.如權利要求39所述的局部用藥劑，其中，所述防腐劑選自由對羥基苯甲酸酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、山梨酸鉀、苯氧乙醇和它們的組合組成的組。
41.如權利要求22所述的局部用藥劑，進一步包含約2.5%到約5%w/w的丙二醇。
42.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述組合物包含卡波姆。
43.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，阿曲汀以約0.25-0.5w/w存在，并且所述卡波姆在0.4%與0.6%之間。
44.如權利要求22所述的局部用藥劑，其中，所述藥劑顯示不低于0.01mg/cm2每min1/2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試利用以下條件系統所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液ρΗ8.0)中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,劑量 300±30mg，溫度 32.5±0.5°C。
45.一種制造權利要求22所述的局部用藥劑的方法，其包括通過噴霧干燥用共聚物預溶解的阿曲汀形成阿曲汀顆粒與乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固體分散體，以及合并所述固體分散體與水性凝膠基質。
46.如權利要求45所述的方法，其中，至少體積計90%的所形成的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
47.如權利要求45所述的方法，其中，至少體積計98%的所形成的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
48.如權利要求45所述的方法，其中，至少體積計99%的所形成的阿曲汀顆粒尺寸為I微米或更小。
49.如權利要求45所述的方法，其中，阿曲汀以約0.25-0.5%w/w存在。
50.如權利要求45所述的方法，其中，所述共聚物為共聚維酮。
51.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含分散劑。
52.如權利要求51所述的方法，其中，所述分散劑為聚山梨醇酯。
53.如權利要求52所述的方法，其中，所述分散劑為以小于約0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
54.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含螯合劑。
55.如權利要求54所述的方法，其中，所述螯合劑為EDTA。
56.如權利要求45所述的方法，其中，所述組合物包含小于約0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且不含EDTA。
57.如權利要求45所述的方法，其中，在聚山梨醇酯20不存在的情況下進一步包含EDTA。
58.如權利要求45所述的方法，其中，在小于約0.l%w/w的聚山梨醇酯20存在下進一步包含EDTA。
59.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含殘余溶劑。
60.如權利要求59所述的方法，其中，所述殘余溶劑為THF，并且以至少約0.4%w/w的濃度存在。
61.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含至少一種防腐劑。
62.如權利要求61所述的方法，其中，所述防腐劑選自由對羥基苯甲酸酯鈉、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、山梨酸鉀、苯氧乙醇和它們的組合組成的組。
63.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含約2.5%到約5%w/w的丙二醇。
64.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑進一步包含卡波姆。
65.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑包含約0.25-0.5%w/w的阿曲汀，并且所述卡波姆在0.4%和0.6%之間。
66.如權利要求45所述的方法，其中，所述局部用藥劑顯示不低于0.01mg/cm2每min1/2的釋放速率，如使用弗朗茨擴散池體外釋放測試系統利用以下條件所測量的:在(35%乙醇:65%磷酸鹽緩沖液ρΗ8.0 )中包含1%DMS0的受體介質，轉速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,劑量 300±30mg，溫度 32.5±0.5°C。
【文檔編號】A61K31/07GK103945836SQ201280049231
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年10月1日 優先權日:2011年10月5日
【發明者】彼得·舒爾曼, 費爾古斯·卡梅倫·比尼, 梅爾滕·格特·沃斯 申請人:道格拉斯制藥有限公司