一種間苯?縮宮素注射液及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種間苯?縮宮素注射液，主要成份為：縮宮素，每100ml中含間苯三酚0.2g并包含注射用水100ml，用于引產、催產、產后及流產后因宮縮無力或縮復不良而引起的子宮出血。本發明還公開了一種間苯?縮宮素注射液的制備方法，其質量符合《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》規定的，可以解除平滑肌痙攣、水腫，使宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者藥效協同作用。
【專利說明】
一種間苯-縮宮素注射液及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及制藥領域，尤其涉及化學藥品注射劑。
【背景技術】
[0002] 縮宮素(Oxytocin)，又稱為催產素，是一種由9個氨基酸殘基組成的、具有生物活 性的多肽氨基酸產品。
[0003] 縮宮素注射液為多肽類激素子宮收縮藥，刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的 子宮收縮作用，導致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加，足月時達高 峰，刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自如縫排除，但并不增加乳腺的乳汁量分泌。間苯 三酚能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道的平滑肌，是親肌性、非阿托品、非罌粟堿類平滑肌 解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，其特點是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同 時，不會產生一系列抗膽堿樣副作用，不會引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對心血 管功能沒有影響。所有肌注、靜推、靜滴給藥的病人，長期或高劑量用藥依從性好。如今，我 們于間苯三酚注射液里加入縮宮素注射液成分，以期進一步達到解除平滑肌痙攣、水腫，使 宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者協同。
【發明內容】
[0004] 本發明應用于化學藥品注射劑。本發明的目的采用下面的方法得以實現。
[0005] -種間苯-縮宮素注射液，其化學結構為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈，包 含以下成分：每10000ml注射液內含：縮宮素溶液100mL;含間苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10單位縮宮素溶液主要成份為:縮宮素，每100mL中含間苯三 酚〇.2g 并包含注射用水 100ml，組成為 H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH2)-Asp(NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2,分子式:C43H66N12012S2,用于引產、催產、產后及流產后因宮縮無力或縮復不良 而引起的子宮出血。
[0006] 本發明的目的還通過如下方式實現。
[0007] -種間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0008] (1)以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應容器中，加入反應溶劑進行溶解，溶解 后將溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半 小時到三小時之間，反應液預處理后得到溴間苯二酚；
[0009] (2)將步驟(1)得到的固體加入反應容器中，然后加入反應溶劑、強堿以及催化劑， 升溫至140°C，采取回流操控6小時，反應后將反應產物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌 降溫至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液；
[0010] (3)分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制備過程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環、哌啶、TFA及DCM 存在的條件下，以中間體a和中間體b進行反應，控制反應溫度一 20~40 °C，反應10~40小 時，在通入空氣氧化反應完成后，經真空干燥除去反應體系中的溶劑，得到縮宮素；
[0011] (4)步驟（2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預混進入反 應容器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質的3-5倍，升溫至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調節其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷 卻析晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。
[0012] (5)粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素 注射液產品。
[0013] 優選的，步驟（1)中不同濃度分布的間苯二酚與反應溶劑二者之間加入量的比例 可為1:3組；1:5組或 1:6組，即 Ig: 3ml; Ig: 5ml或Ig: 6ml。
[0014] 優選的，步驟(1)中溴代丁二酰亞胺溶液與反應溶劑比例為1:0.8; 1:1或1:1.2。
[0015] 優選的，步驟(1)中間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比例為1: 1.5; 1:1.6或1:1.8。
[0016] 優選的，根據所述步驟(1)中所得不同濃度的原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶 液，優選的，濃度為1.02mol/L，l · lmol/L或1 · 15mol/L〇
[0017] 本發明的積極效果:提供的注射液能保證縮宮素注射液質量符合《關于發布化學 藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》規定的，同時可以解除平滑肌痙 攣、水腫，使宮頸彈性增加，易于擴張，使兩者藥效協同作用。
【具體實施方式】
[0018] 本發明公開了一種間苯-縮宮素注射液及其制備方法，本領域技術人員可以借鑒 本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技 術人員來說是顯而易見的，它們都被視為在本發明的保護范圍內。本發明的方法及應用已 經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
【發明內容】
、精神和范圍內對本 文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
[0019] 本發明提供的間苯-縮宮注射液及其制劑、制備方法中所用原料藥或輔料均可由 市場購得。
[0020] 下面結合實施例，進一步闡述本發明：控制不同濃度原材料分布是本發明的主要 特征，下面將系統闡述在濃度控制及溫控下制備間苯三酚及縮宮素。
[0021] -種間苯-縮宮素注射液，其化學結構為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈，包 含以下成分：每10000ml注射液內含：縮宮素溶液100mL;含間苯三酚0.2g;注射用水加至 10000ml;其中，Iml注射液含有10單位縮宮素溶液，組成為H-Cy S-Tyr-Ile-Glu(NH2)-ASp (NH2)-Cys-Pr〇-Leu-Gly-NH2，分子式：C43H66N12012S2，用于引產、催產、產后及流產后因 宮縮無力或縮復不良而引起的子宮出血;通過催產素激惹試驗了解胎盤儲備功能。
[0022] -種間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0023] (1)以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應容器中，加入反應溶劑進行溶解，溶解 后將溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半 小時到三小時之間，反應液預處理后得到溴間苯二酚;優選的，不同濃度分布的間苯二酚與 反應溶劑二者之間加入量的比例可為1:3組；1:5組；1:6組，即Ig: 3ml; Ig: 5ml; Ig: 6ml，溴代 丁二酰亞胺溶液與反應溶劑比例為1:0.8; I: I; 1:1.2,間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比 例為1:1·5;1:1·6;1:1·8;
[0024] (2)將步驟(1)得到的固體加入反應容器中，然后加入反應溶劑、強堿以及催化劑， 升溫至140°C，采取回流操控6小時，反應后將反應產物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌 降溫至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液，根據步驟 (1)中所得不同濃度的原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶液，優選的，濃度為l.〇2mol/L， 1·lmol/L或1·15mol/L;
[0025] (3)分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r-lie -G * n -OH及 H-A * n -C * s - Pro - Leu-Gly-NH，制備過程中，采用3 -（二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3-苯并三嗪一 4一酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環、哌啶、TFA及DCM 存在的條件下，以中間體a和中間體b進行反應，控制反應溫度一 20~40 °C，反應10~40小 時，在通入空氣氧化反應完成后，經真空干燥除去反應體系中的溶劑，得到縮宮素；
[0026] (4)步驟（2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預混進入反 應容器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質的3-5倍，升溫至HKTC，溶解后加入活性炭 回流脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調節其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷 卻析晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。
[0027] (5)粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素 注射液產品。
[0028] 取3種不同濃度間苯-縮宮產品，每份lml，分別做以下處理：
[0029]我們現將192例分娩平均分成3份實驗組和1份對照組，并于臨床產程中密切觀察， 具體實施于以下方式，實驗結果表明，間苯-縮宮產品可減輕疼痛，縮短第一產程，且不影響 產后屮向量75新Φ丨I, Arwar評；"
[0032]根據上述臨床試驗數據回饋，嚴格控溫條件下，我們將不同濃度分布的間苯二酚 與反應溶劑二者之間加入量的比例控制為1:5組，即lg:5ml，溴代丁二酰亞胺溶液與反應溶 劑比例為1:1，間苯二酚與溴代丁二酰亞胺溶液比例為1:1.6，此條件下可得間苯-縮宮濃度 為l.lmol/L，應用于臨床中療效佳，副作用小。
【主權項】
1. 一種間苯-縮宮素注射液，其特征在于，包含以下成分： 每10000ml注射液內含： 縮宮素溶液l〇〇ml 含間苯三酚〇.2g 注射用水加至10000ml 其中，lml注射液含有10單位縮宮素溶液。2. -種如權利要求1所述的間苯-縮宮素注射液的制備方法，包括如下步驟： (1) 以間苯二酚為原料將間苯二酚置于反應容器中，加入反應溶劑進行溶解，溶解后將 溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應容器中，控制滴加時間為半小時左右，溫度控制于半小時 到三小時之間，反應液預處理后得到溴間苯二酚； (2) 將步驟（1)得到的固體加入反應容器中，然后加入反應溶劑、強堿以及催化劑，升溫 至140°C，采取回流操控6小時，反應后將反應產物冷卻至60°C以下，并加入水溶劑攪拌降溫 至室溫，過濾去除催化劑，靜置分層，取分層后水相，可得間苯三酚混鹽溶液； (3) 分別制備中間體a、b，BPBoc -C*s -T*r - lie -G* η -OH 及H -A * n -C * s - Pro -Leu -Gly -NH，制備過程中，采用3-(二乙氧基磷酰氧基）一1，2,3 -苯并三嗪一4 - 酮作為縮合劑；以疊氮基磷酸二苯酯為縮合劑，在DMF、DPPA、二氧六環、哌啶、TFA及DCM存在 的條件下，以中間體a和中間體b進行反應，控制反應溫度一20~40°C，反應10~40小時，在 通入空氣氧化反應完成后，經真空干燥除去反應體系中的溶劑，得到縮宮素； (4) 步驟(2)所得不同濃度下間苯三酚鹽溶液與步驟三中所得縮宮素預混進入反應容 器中，加入水中充分溶解，所加水量為溶質的3-5倍，升溫至100°C，溶解后加入活性炭回流 脫色，分別用濃度為0.5-0.8mol/L鹽酸調節其PH值至1-3，后進行熱過濾，濾液自然冷卻析 晶，此條件下析出固體，過濾得粗品。 (5) 粗品進行再溶解，脫色，冷卻，洗凈，干燥等步驟后可得不同濃度間苯-縮宮素注射 液產品。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中不同濃度分布的間苯二酚 與反應溶劑二者之間加入量的比例可為1:3組；1:5組或1:6組，即lg:3ml ;lg:5ml或lg:6ml。4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中溴代丁二酰亞胺溶液與反 應溶劑比例為1:0.8; 1:1或1:1.2。5. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟（1)中間苯二酚與溴代丁二酰亞 胺溶液比例為1:1.5; 1:1.6或1:1.8。6. 根據權利要3-5所述的制備方法，其特征在于:根據所述步驟（1)中所得不同濃度的 原料，可得不同濃度的間苯三酚鹽溶液，優選的，濃度為1 .〇2mol/L，l. lmol/L或1.15mol/L。
【文檔編號】A61K9/08GK106075393SQ201610404804
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月11日
【發明人】張叢
【申請人】深圳市樊溪電子有限公司