一種規模化制備普伐他汀鈉d型晶體的工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，包括如下步驟：1)取普伐他汀鈉晶體，在10～20℃的條件下，按液固比0.08～0.15mL/g加入有機溶劑，超聲混勻5～10min，制成混合料漿；2)將混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至50～70℃，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10～15h，真空值保持為?0.90～?0.40MPa；3)停止通入高純氮氣，保持溫度為50～70℃，將真空值調至?0.95～?1.0MPa，干燥10～15h，即得。本發明提供的規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，制備過程不需要使用大量的有機溶劑，制備得到的產品為白色普伐他汀鈉D型晶體，純度高。
【專利說明】
一種規模化制備普伐他訂鈉D型晶體的工藝
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝。
【背景技術】
[0002]固體物質按其質點在結構中的排列是否具有周期性可以分為晶體和非晶體。物質在結晶時由于受到各種因素的影響，使分子內或分子之間鍵合方式發生改變，導致晶體的分子或原子在晶格空間的排列有所不同，形成不同的晶體結構，即不同晶型的晶體，這種現象就稱為多晶現象。不同晶型的晶體由于晶體結構不同，粒子間的相互作用力和結合能量也不同，其理化性質和光學性質等也有所不同，從而導致不同晶型具有不同的穩定性。大多數藥物均存在多晶型現象，多晶型的穩定性是其質量和藥效高低的一項重要指標，而晶型的改變可能會影響藥物的性質和藥效。藥物多晶型的研究已經成為控制藥品生產及新藥劑的設計所必須的研究內容。了解藥物的多晶型及其性質，將有助于解決以下問題:I)保證藥物在制備、貯存過程中藥物有效晶型的穩定性;2)提高溶出速度和生物利用度，減小毒性，增進藥物治療效果;3)確定制劑工藝，保證每批生產藥品間的等效性;4)改善藥物粉末的壓片性能等。
[0003]普伐他汀鈉(Pravastatin Sodium)，CAS號為81131-70-6，是3_輕基_3_甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-COA還原酶)抑制劑。通過抑制人體內膽固醇合成，普伐他汀鈉可有效降低血清中總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的含量，并升高高密度脂蛋白含量，最初用于治療高血脂癥和家族性高膽固醇。此外，普伐他汀鈉還可以減緩動脈粥樣硬化的發展，減少冠狀動脈粥樣硬化病變和臨床心血管事件的發生;長期服用普伐他汀，無論病人是否患有冠心病，都能減低各種原因所致的死亡率，成為目前他汀類藥物中僅有的可用于膽固醇水平較高的或者冠心病的病人進行心臟病、中風一級和二級防御的藥物。同時，也有研究顯示，普伐他汀還能降低糖尿病和阿爾茨海默病(老年癡呆癥)的發生率;抑制肝癌細胞的增殖;有效治療潰瘍性結腸炎，副作用少，半年復發率低;在治療慢性心力衰竭、舒張性心力衰竭方方面可改善心功能，改善心室重塑等。
[0004]普伐他汀鈉是一種多晶型藥物，如美國專利US7262218及其同族專利公開了A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、H型、Hl型、I型、J型、K型、L型普伐他汀鈉；美國專利US20060194984及其同族專利公開了普伐他汀鈉T型晶體；中國專利CN101648867B公開了普伐他汀鈉U型晶體；論文 “Crystal I ine Polymorphism and Molecular StructureofSodium Pravastatin”公開了普伐他汀鈉M型晶體等。
[0005]普伐他汀鈉D型晶體的特征在于其粉末X-射線衍射圖譜在衍射角2Θ°=3.6±0.2，6.3±0.2，9.8±0.2和17.1±0.2°處有特征峰。相對比普伐他汀鈉其他晶型，D型普伐他汀鈉晶體性質穩定，不易轉變成其他晶型，也不易被氧化，不容易產生氧化雜質，因此更有利于藥品制劑的制備及藥品制劑的保存，延長藥品有效期。
[0006]美國專利US7262218及其同族專利公開了普伐他汀鈉D型晶體的制備方法，包括以下步驟:普伐他汀鈉加入溶劑溶解后加反溶劑稀釋，然后加活性炭攪拌脫色后，過濾分離活性炭并用乙醇和水的混合液或丙酮和水的混合液洗滌，合并普伐他汀鈉溶液和洗滌液后加入預冷的丙酮溶液在5°C或-1OtC的條件下結晶，過濾洗滌，50°C真空干燥即得D型普伐他汀鈉晶體。該法通過溶劑介導轉化制備得到D型普伐他汀鈉晶體，制備過程需要大量的有機溶劑，溶劑回收困難，在工業放大的過程中，存在經濟和環保方面的障礙。
[0007]中國專利申請CN101115706A及其同族專利公開了通過普伐他汀鈉L型晶體的濕晶體制備普伐他汀鈉D型晶體的方法，包括以下步驟:普伐他汀鈉L晶體的濕晶體在大氣壓力，50-70 0C的溫度下干燥24小時，可制得普伐他汀鈉D型晶體。
[0008]美國專利US20060194984及其同族專利公開了一種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的方法，包括以下步驟:普伐他汀鈉L晶體的濕晶體在壓力為76.0mmHg，溫度為50-63 V的條件下干燥至含水量為3-7%;然后加熱至溫度為70°C，在大氣壓力下干燥10-12小時;最后在壓力為76.0mmHg，溫度為50-70°C的條件下干燥至含水量小于2 %，制得普伐他汀鈉D型晶體。
[0009]以上兩種方法均是在大氣壓力下將特定某一種晶體形式的普伐他汀鈉轉化為D型的普伐他汀鈉晶體，不適于工業放大；同時，通過以上方法制備得到的普法他汀鈉D型晶體顏色發黃或發灰，產品外觀不好，且晶型轉化有效率低，雜質含量較高。
【發明內容】
[0010]本發明的目的是提供一種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝。
[0011]為實現本發明的目的，本發明技術方案如下:
[0012]—種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，包括如下步驟:
[0013]SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10?20°C的條件下，按液固比0.08?0.15mL/g加入有機溶劑，超聲混勻5?1min，制成混合料漿；
[0014]S2:將SI所述混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至50?70°C，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10?15h，真空值保持為-0.90?-0.40MPa ；
[0015]S3:停止通入高純氮氣，保持溫度為50?70°C，將真空值調至-1.0?-0.95MPa，干燥10?15h，得普伐他汀鈉D型晶體；
[0016]優選地，所述SI中有機溶劑選自丙酮、丙醇和丁醇中的一種或多種。
[0017]優選地，所述SI中有機溶劑的含水量為3?10%。
[0018]優選地，所述SI中超聲功率為500-800W。
[0019]本發明所述普伐他汀鈉晶體可為A型、B型、E型、F型等任意晶體形式的普伐他汀鈉晶體中的一種或多種。
[0020]本發明提供的制備方法中，加入少量含水量較低的有機溶劑潤濕普伐他汀鈉，制成混合料漿，在不需要制成普伐他汀鈉溶液或懸浮液的情況下，通過高純氮氣的通入、溫度和壓力的控制，一方面可以使普伐他汀鈉晶體向D型晶體轉化，晶型轉化率高，另一方面也可以避免普伐他汀鈉在高溫下被氧化，制備得到普伐他汀鈉D型晶體為白色晶體，顏色不發黃，雜質含量低。
[0021]與現有技術相比，本發明的有益效果在于:
[0022](I)本發明提供的規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，制備過程普伐他汀鈉不需要先溶解成溶液或混懸液，因此不需要使用大量的有機溶劑，在工業放大過程中，不存在經濟和環保障礙；
[0023](2)本發明用于制備普伐他汀鈉D型晶體的原料可為A型、B型、E型、F型等任意晶體形式的普伐他汀鈉晶體或多種晶體形式的普伐他汀鈉晶體混合物而不限于特定晶體形式的普伐他汀鈉晶體，原料來源廣，制備方法簡單；
[0024](3)本發明提供的規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝簡單易行，制備得到的普伐他汀鈉晶體經粉末X射線衍射法(PXRD)驗證其為普伐他汀鈉D型晶體，純度高。
【附圖說明】
[0025]圖1實施例1制備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
[0026]圖2實施例2制備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
[0027]圖3實施例3制備得到的普伐他汀鈉D型晶體的粉末X射線衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0028]以下通過具體實施例對本發明作進一步詳細的說明。
[0029]本發明實施例中，實施例1-2、對比例I原料普伐他汀鈉晶體由廣東藍寶制藥有限公司提供，經粉末X射線衍射圖譜鑒定，主要為A型、E型和F型的混合物;實施例3原料原料普伐他汀鈉晶體購自上海天偉生物制藥有限公司，經粉末X射線衍射圖譜鑒定，主要為A型、B型和D型的混合物。
[0030]實施例1普伐他汀鈉D型晶體的制備
[0031 ] SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為12°C的條件下，按液固比0.lmL/g加入含水量為5%的丁醇，在超聲功率為750W的條件下超聲混勻Smin，制成混合料漿；
[0032]S2:將SI所述混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至65°C，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣12h，真空值保持為-0.40MPa;
[0033]S3:停止通入高純氮氣，保持溫度為60°C，將真空值調至_1.010^，干燥1211，即得。
[0034]制備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖1所示，在衍射角20°=3.8，6.5，9.8和17.0°處具有明顯的特征峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特征峰外，無其他晶型的特征峰，說明制備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
[0035]實施例2普伐他汀鈉D型晶體的制備
[0036]SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10°C的條件下，按液固比0.12mL/g加入含水量為3%的等體積混勻的丙酮和丙醇混合有機溶劑，在超聲功率為500W的條件下超聲混勻1min，制成混合料楽；
[0037]S2:將SI所述混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至70°C，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10h，真空值保持為-0.90MPa;
[0038]S3:停止通入高純氮氣，保持溫度為50 °C，將真空值調至-0.95MPa，干燥12h，即得。
[0039 ]制備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖2所示，在衍射角20°=3.7，6.4，9.8和16.9°處具有明顯特征峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特征峰外，無其他晶型的特征峰，說明制備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
[0040]實施例3普伐他汀鈉D型晶體的制備
[0041 ] SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10°C的條件下，按液固比0.08mL/g加入含水量為10%的丙醇，在超聲功率為600W的條件下超聲混勻6min，制成混合料漿；
[0042]S2:將SI所述混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至50°C，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣15h，真空值保持為-0.60MPa;
[0043]S3:停止通入高純氮氣，保持溫度為70°C，將真空值調至_1.010^，干燥1511，即得。
[0044]制備得到的產品為白色晶體，其PXRD圖譜如圖3所示，在衍射角20°=3.8，6.4，9.8和16.9°處具有明顯特征峰，為普伐他汀鈉D型晶體，且從PXRD圖譜上可明顯看出除D晶型的特征峰外，無其他晶型的特征峰，說明制備得到的普伐他汀鈉D型晶體純度高。
[0045]對比例I
[0046]SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為12°C的條件下，按液固比0.lmL/g加入含水量為5 %的丁醇，攪拌混勻Smin，制成混合料漿；
[0047]S2:將SI所述混合料漿在溫度為65°C，大氣壓力干燥12h;
[0048]S3:在溫度為60°C，大氣壓力干燥12h，即得。
[0049]與實施例1不同的是，步驟SI原料混勻方法為攪拌混勻，步驟S2和S3中普伐他汀鈉晶體在大氣壓力下進行晶型轉化。
[0050]制備得到晶體顏色偏黃，PXRD圖譜分析為普伐他汀鈉D型和A型晶體的混合物。
[0051]以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限于這些說明。對于本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發明的保護范圍。
【主權項】
1.一種規模化制備普伐他汀鈉D型晶體的工藝，其特征在于，所述工藝包括如下步驟: SI:取普伐他汀鈉晶體，在溫度為10?20°C的條件下，按液固比0.08?0.15mL/g加入有機溶劑，超聲混勾5?I Omin，制成混合料楽； S2:將SI所述混合料漿置于真空干燥箱中，升溫至50?70°C，在真空抽氣處理的同時通入高純氮氣10?15h，真空值保持為-0.90?-0.40MPa ； S3:停止通入高純氮氣，保持溫度為50?70 °C，將真空值調至-1.0?-0.95MPa，干燥10?15h，得普伐他汀鈉D型晶體。2.如權利要求1所述的工藝，其特征在于，所述SI中有機溶劑選自丙酮、丙醇和丁醇中的一種或多種。3.如權利要求1所述的工藝，其特征在于，所述SI中有機溶劑的含水量為3?10%。4.如權利要求1所述的工藝，其特征在于，所述SI中超聲功率為500-800W。
【文檔編號】C07C69/33GK105949062SQ201610488796
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月24日
【發明人】陳繼敏, 徐會根, 黃智勇, 羅定軍, 李耀榮, 熊志, 葉家雄
【申請人】廣東藍寶制藥有限公司