本發明涉及一種用于醫療用途的生物可降解聚合物支架的制備方法。
背景技術：
支架作為治療血管狹窄的重要器械已經在心血管疾病領域得到了越來越廣闊的應用。對于目前廣泛應用于臨床的金屬支架，由于其在完成治療任務后將永久存留于人體，所以存在削弱冠狀動脈的MRI或CT影像、干擾外科血運重建、阻礙側枝循環的形成、抑制血管正性重塑等缺陷。基于這些問題，生物可降解支架作為可能的一種替代解決方案引起了人們的廣泛關注。
生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金屬材料制成。在植入病變部位后，生物可降解支架可以在短期內起到支撐血管的作用，實現血運重建。在治療完成以后，生物可降解支架在人體環境內會降解成為可被人體吸收、代謝的有機物，最終該支架會消失。
常見的可用于支架制備的可降解聚合物材料有聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯等；常見的可用于支架制備的可降解金屬材料有鎂合金、鐵基合金等等。但是，在應用過程中發現，可降解金屬材料由于降解時間太快，很難保證支架的有效支撐時間。而生物可降解聚合物材料(如聚乳酸及其共聚物等)已被美國食品與藥物管理局FDA批準為可應用于人體的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料為原材料的生物可降解支架的研究是目前的研究熱點。
常見的生物可降解聚合物材料(如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯等)的力學性能比較弱，其楊氏模量只有0.1-4GPa左右，強度只有40-80MPa。由于材料的力學強度低，所以由這些材料制成的支架的徑向支撐力較小，很難起到支撐血管的作用。并且，這些材料的彈性范圍大于傳統的金屬支架材料，使得制備成的支架在擴張以后的回彈率較高，這也是一個很大的問題。另外，這些材料的塑性變形區小，韌性差，使得支架在擴張過程中容易出現斷裂等不良事件。
此外，由于支架在制備完成后必定要經歷一定時期的存儲，支架貨架壽命短也會影響支架的應用。
為了解決支架的支撐力和韌性的問題，美國專利文獻US8012402對制備支架的原始聚合物管材在玻璃化轉變溫度以上進行吹脹，以得到高結晶度的管材，該管材切割得到的支架由于實現了徑向的取向，所以支撐力得到了較大的提高。但是，由于管材在吹脹這個較短時間的過程中并不能形成完善的結晶體系，并且在吹脹完成后的淬冷時管材內部會殘留較多的內應力，所以造成支架容易斷裂。
另外，美國專利文獻US20110260352在解決支架的物理老化時提出，將吹脹后的管材或吹脹后管材切割的支架降溫后再升高到一個高于室溫、低于材料的玻璃化轉變溫度的溫度，以提高管材的結晶度，減緩管材在存儲過程中的物理老化。但是，經研究發現，上述的處理效果的技術優點并不明顯，無法減緩材料的物理老化，用該方法處理后的支架仍然容易發生斷裂。
技術實現要素：
鑒于現有技術的上述技術問題，本發明的目的在于開發一種生物可降解聚合物支架的制備方法，使得制備的生物可降解聚合物支架的即刻的支撐力高，不易發生斷裂，且管材的內應力可被有效釋放，從而能提高支架的貨架壽命。
根據本發明，提供了一種生物可降解聚合物支架的制備方法，包括如下步驟：
步驟1)：由生物可降解聚合物材料制備生物可降解聚合物原始管材；
步驟2)：將所述步驟1)中制備的原始管材放入管狀模具中，對所述原始管材進行加熱，并且向所述原始管材內注入高壓氣體，以沿著所述原始管材的徑向方向吹脹所述原始管材，以使得吹脹后管材的外徑等于所述管狀模具的內徑，使得管材在徑向方向能夠實現高度取向；并且，在沿著所述徑向方向吹脹管材之前、在沿著所述徑向方向吹脹管材的同時或者在沿著所述徑向方向吹脹管材之后，沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸，以實現管材在所述徑向方向和所述軸向方向的同時取向；
步驟3)：將吹脹后管材在退火溫度下進行退火，以得到成型管材，其中所述退火溫度高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度且低于聚合物材料的熔融溫度；
步驟4)：將所述步驟3)中得到的成型管材制備成所述生物可降解聚合物支架。
請注意，這里的“取向”是指材料學領域中的一個技術術語，它是指使一定材料中的分子鏈優先沿某一個方向排列。因而，上述的“使得管材在徑向方向能夠實現高度取向”是指使得所述管材的材料內的分子鏈優先大致沿著徑向方向排列；上述的“實現管材在所述徑向方向和所述軸向方向的同時取向”是指使得所述管材的材料內的分子鏈優先大致沿著所述徑向方向和所述軸向方向這兩個方向排列。在實際加工處理中，通常可以通過使得管材沿其徑向方向擴張膨脹來使得材料中的分子鏈大致沿徑向排列，且可以通過使得管材沿其徑向方向和軸向方向這兩個方向擴張膨脹和拉伸來使得材料中的分子鏈大致沿徑向方向和軸向方向這兩個方向排列。
通過本發明的上述方法得到的可降解支架的即刻的支撐力高，不易發生斷裂，而且由于形成了較完善的結晶體系，管材的內應力也被有效釋放，所以對于提高支架的貨架壽命也有積極的作用。
優選的是，所述步驟1)中的生物可降解聚合物材料是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚二氧六環酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯或者其共聚物或共混物。根據選用的材料的不同，所述支架在人體內的降解周期可以為一個月到三年，用戶可以根據各自需求而進行任意選擇。
優選的是，所述步驟1)中得到的原始管材為無定形管材，該無定形管材的結晶度低于20％。
優選的是，所述步驟2)包括如下步驟：
步驟a)：將所述原始管材放入導熱性好且不易變形的所述管狀模具中；
步驟b)：將所述原始管材和所述管狀模具加熱到取向溫度，該取向溫度高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度且低于聚合物材料的熔融溫度，并且向所述原始管材的內部注入高壓氣體從而向所述原始管材施加擴張壓力，以沿著所述原始管材的徑向方向吹脹所述原始管材；并且，在沿著所述徑向方向吹脹管材之前、在沿著所述徑向方向吹脹管材的同時或者在沿著所述徑向方向吹脹管材之后，沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸；
步驟c)：對管材保持步驟b)中的擴張壓力，通過水冷或氣冷的方式對吹脹后管材和所述管狀模具進行迅速降溫，以使其降溫至聚合物材料的玻璃化轉變溫度以下；然后，撤除所述擴張壓力，取出所述吹脹后管材。
優選的是，所述步驟3)中的退火是指將所述吹脹后管材在所述退火溫度下放置一段預定時間，該預定時間為5分鐘～24小時。
優選的是，在所述步驟3)中，在對所述吹脹后管材進行退火之前在所述吹脹后管材的內部放置襯芯，然后在退火完成后將所述襯芯從所述吹脹后管材的內部取出。襯芯的使用可以防止管材在退火過程中尺寸發生萎縮。
優選的是，在所述步驟4)中，將所述成型管材通過激光切割而制備成所述生物可降解聚合物支架；或者將所述成型管材切割為條狀材料后編織成所述生物可降解聚合物支架。
優選的是，在所述步驟b)中，在將所述原始管材和所述管狀模具加熱到所述取向溫度之前，在預熱溫度下對所述原始管材進行預熱，所述預熱溫度高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度。優選的是，所述預熱溫度低于聚合物材料的玻璃化轉變溫度和20℃之和。在該溫度范圍下有利于聚合物中晶核的生長，并且不利于晶體的尺寸增長，這樣有利于形成大量的小尺寸晶體，有助于管材強度和韌性的同時提高。
優選的是，在所述步驟b)中，利用纏繞在所述管狀模具上的電阻絲進行加熱，或者利用注入所述原始管材的內部的高壓氣體進行加熱，從而將所述原始管材和所述管狀模具加熱到所述取向溫度。
優選的是，在所述步驟b)中，所述原始管材和所述吹脹后管材的外徑比在1:1.5和1:5之間；所述原始管材和所述吹脹后管材的壁厚比在1.5:1和5:1之間；并且所述原始管材和所述吹脹后管材的長度比在1:1和1:2之間。
優選的是，在所述步驟b)中，在保持所述取向溫度的同時，使所述擴張壓力保持一段預定時間，該預定時間在2秒和10分鐘之間。這樣可以使得管材在上述溫度和壓力下充分取向，以提高最終支架的力學性能。
優選的是，在所述步驟c)中，將所述吹脹后管材和所述管狀模具迅速降溫至低于聚合物材料的玻璃化轉變溫度至少20℃。
通過本發明的制備方法，可以使管材在切割成支架之前，在徑向和軸向方向上實現高度取向，使材料在徑向和軸向的強度和韌性得到大幅度提高。并且，通過一定時間的退火，形成完善的結晶體系，并釋放了管材的內應力，有效提高了支架在即刻以及存儲后的支撐力和韌性，降低了支架的回縮和擴張過程中的斷裂現象。
根據本發明的技術方法制備成的支架的即刻以及存儲3個月后的支架徑向支撐力均可以達到120KPa以上，支架擴張后的回縮率可以控制在5％以內，支架在擴張過程中不容易出現斷裂。此外，本發明的這種方法只是涉及將支架的加工制備方法進行創新，而不改變支架的原材料，因而對支架的生物安全性沒有任何影響。
附圖說明
為了更清楚地說明本發明實施例的技術方案，下面將對實施例描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。顯而易見的是，下面描述中的附圖僅僅是本申請中記載的一些特定實施例，其不是對本發明的保護范圍的限制。對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，當然還可以根據本發明的這些實施例及其附圖獲得一些其它的實施例和附圖。
圖1是沿著管狀模具和原始管材的縱向軸線剖開的示意圖，其示出了放入管狀模具中的原始管材。
圖2是沿著管狀模具和吹脹后管材的縱向軸線剖開的示意圖，其示出了原始管材被吹脹后的情形，其中圖中的箭頭分別表示管材在徑向方向和軸向方向受到的力。
圖3示出了本發明最終得到的支架的結構圖。
附圖標記說明：
1代表管狀模具，2代表原始管材，3代表吹脹后管材，4代表最終的生物可降解聚合物支架。
具體實施方式
為了使本領域技術人員更好地理解本申請中的技術方案，下面將結合本發明實施例中的附圖，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本申請一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本申請所述的具體實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動的前提下所獲得的所有其它實施例，都應當落在本發明構思范圍之內。
本發明總體上提供了一種用于醫療用途的生物可降解聚合物支架的制備方法。
如前所述，常見的生物可降解支架的原材料有聚合物材料和可降解金屬材料。可降解金屬材料的降解時間太快，很難保證支架的有效支撐時間。而生物可降解聚合物材料的降解時間則比金屬材料長。所以，本發明的支架主要考慮使用生物可降解的聚合物材料構成。
以下參考圖1～圖3來詳細描述本發明的優選實施例。
本發明總體上提供了一種生物可降解聚合物支架的制備方法，包括如下步驟：
步驟1)：由生物可降解聚合物材料制備生物可降解聚合物原始管材2；
步驟2)：將所述步驟1)中制備的原始管材2放入管狀模具1中(如圖1所示，將原始管材2插入管狀模具1的內孔中)，對所述原始管材2進行加熱，并且向所述原始管材2內注入高壓氣體，以沿著所述原始管材2的徑向方向吹脹所述原始管材2，以使得吹脹后管材3的外徑等于所述管狀模具1的內徑(如圖2所示)，使得管材在徑向方向能夠實現高度取向；并且，可以在沿著所述徑向方向吹脹管材之前沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸，或者可以在沿著所述徑向方向吹脹管材的同時沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸，或者可以在沿著所述徑向方向吹脹管材之后沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸，以實現管材在所述徑向方向和所述軸向方向的同時取向；
步驟3)：將吹脹后管材3在退火溫度下進行退火，以得到成型管材，其中所述退火溫度高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg且低于聚合物材料的熔融溫度Tm；
步驟4)：將所述步驟3)中得到的成型管材制備成所述生物可降解聚合物支架。圖3中示出了最終的生物可降解聚合物支架4。
通過本發明的上述方法得到的可降解支架不僅即刻的支撐力高，不易發生斷裂，而且由于形成了較完善的結晶體系，管材的內應力也被有效釋放，所以對于提高支架的貨架壽命有積極的作用。
優選的是，所述步驟1)中的生物可降解聚合物材料是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯、聚二氧六環酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯或者其共聚物或共混物。根據選用的材料的不同，最終的生物可降解聚合物支架4在人體內的降解周期可以為一個月到三年，用戶可以根據各自需求而進行任意選擇。
優選的是，所述步驟1)中得到的原始管材2為無定形管材，該無定形管材的結晶度低于20％。
優選的是，所述步驟2)包括如下步驟：
步驟a)：將原始管材2放入導熱性好且不易變形的所述管狀模具1中；
步驟b)：將所述原始管材2和所述管狀模具1加熱到取向溫度T，該取向溫度T高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg且低于聚合物材料的熔融溫度Tm，并且向所述原始管材2的內部注入高壓氣體從而向所述原始管材2施加擴張壓力，以沿著所述原始管材2的徑向方向吹脹所述原始管材2；并且，在沿著所述徑向方向吹脹管材之前、在沿著所述徑向方向吹脹管材的同時或者在沿著所述徑向方向吹脹管材之后，沿著管材的軸向方向對管材進行軸向拉伸；
步驟c)：對管材保持步驟b)中的擴張壓力，通過水冷或氣冷的方式對吹脹后管材3和所述管狀模具1進行迅速降溫，以使其降溫至聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg以下；然后，撤除所述擴張壓力，取出所述吹脹后管材3。
優選的是，所述步驟3)中的退火是指將所述吹脹后管材3在所述退火溫度下放置一段預定時間，該預定時間為5分鐘～24小時。優選的是，在所述步驟3)中，在對所述吹脹后管材3進行退火之前在所述吹脹后管材3的內部放置尺寸合適的襯芯，然后在退火完成后將所述襯芯從所述吹脹后管材3的內部取出。襯芯的使用可以防止管材在退火過程中尺寸發生萎縮。
優選的是，在所述步驟4)中，將所述成型管材通過激光切割而制備成所述生物可降解聚合物支架4；或者將所述成型管材切割為條狀材料后編織成所述生物可降解聚合物支架4。
優選的是，在所述步驟b)中，在將所述原始管材2和所述管狀模具1加熱到所述取向溫度T之前，在預熱溫度T1下對所述原始管材2進行預熱，所述預熱溫度T1高于聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg。優選的是，所述預熱溫度T1低于聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg和20℃之和。即，所述預熱溫度T1>Tg，且所述預熱溫度T1的具體范圍可以為：Tg～Tg+20℃，其中Tg是聚合物材料的玻璃化轉變溫度。在該溫度范圍下有利于聚合物中晶核的生長，并且不利于晶體的尺寸增長，這樣有利于形成大量的小尺寸晶體，有助于管材強度和韌性的同時提高。
優選的是，在所述步驟b)中，所述管狀模具1的外周上纏繞有電阻絲以形成加熱器，利用纏繞在所述管狀模具1上的電阻絲進行加熱；或者使得注入所述原始管材2的內部的高壓氣體具有高溫，利用注入所述原始管材2的內部的高壓氣體進行加熱，從而將所述原始管材2和所述管狀模具1加熱到所述取向溫度。當然，本發明的加熱方式不受限制，以上僅僅是舉例說明。
優選的是，在所述步驟b)中，原始管材2具有預定的外徑、預定的壁厚和預定的長度，吹脹后管材3具有吹脹后的相應的外徑、壁厚和長度，所述原始管材2和所述吹脹后管材3的外徑比在1:1.5和1:5之間；所述原始管材2和所述吹脹后管材3的壁厚比在1.5:1和5:1之間；并且所述原始管材2和所述吹脹后管材3的長度比在1:1和1:2之間。
優選的是，在所述步驟b)中，在保持所述取向溫度T的同時，使所述擴張壓力保持一段預定時間，該預定時間在2秒和10分鐘之間。這樣可以使得管材在上述溫度和壓力下充分取向，以提高最終支架的力學性能。
優選的是，在所述步驟c)中，將所述吹脹后管材3和所述管狀模具1迅速降溫至低于聚合物材料的玻璃化轉變溫度Tg至少20℃。
以下采用具體參數描述本發明的制備方法的兩個實例。
實例一：
本實例中選取的原始管材2的聚合物材料為生物可降解高分子材料聚乳酸。將該聚乳酸粒子通過擠出得到外徑為1.5mm、壁厚為0.5mm的原始管材2。將該原始管材2放入內徑為2.5mm的不銹鋼管狀模具1中，如圖1中所示。聚乳酸原始管材2的一端封閉，另一端與高壓氣路相連。首先，對原始管材2和管狀模具1進行加熱，使其溫度升到120℃，繼而向原始管材2中充入壓強為200psi(磅/平方英寸)的高壓氮氣，同時對原始管材2進行軸向拉伸，拉伸距離為40mm。原始管材2在高溫、高壓以及拉伸的條件下制備成了外徑2.5mm、壁厚0.15mm的管材，即吹脹后管材3，如圖2中所示。之后將整個系統迅速冷卻到室溫，然后泄壓，取出吹脹后管材3。最后將吹脹后管材3套在外徑為2.2mm的金屬襯芯上，置于90℃的烘箱中進行退火5分鐘，然后將退火完成的成型管材進行激光切割，最終得到如圖3所示的最終的生物可降解聚合物支架4。
將制備完成的支架壓握到合適的球囊上，壓握后支架的外徑為1.0mm。然后，在37℃的生理鹽水中把支架擴張到外徑3.0mm，擴張過程中支架未發生斷裂。球囊回撤后，測量擴張后支架的支撐力大于100kpa。
同時，將用同樣方法制備得到的支架壓握到合適的球囊上，然后用鋁箔袋抽真空充氮氣包裝，在室溫條件下放置3個月。然后將支架取出，在37℃的生理鹽水中把支架擴張到外徑3.0mm，擴張過程中支架未發生斷裂。球囊回撤后，測量擴張后支架的支撐力，結果支撐力大于100kpa。
將用同樣方法制備的支架首先壓握到合適的球囊，然后分別將未儲存和室溫存儲3個月后的支架輸送到血管的狹窄部位，充盈球囊以擴張支架，從而撐開狹窄的血管，撐開過程中，未觀察到支架的斷裂。球囊回抽后，血管造影觀察到，血管仍然被支架撐開，整個手術過程中未發生支架塌陷的不良事件。2年后，通過血管內超聲進行臨床隨訪時已看不到支架，這說明支架主體材料完全降解，植入支架的病變部位沒有出現再狹窄現象和炎癥反應。
實例二：
本實例中選取的原始管材2的聚合物材料為生物可降解高分子材料聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，共聚比例為85:15。將該共聚粒子通過注塑得到外徑為1.2mm、壁厚為0.3mm的原始管材2。將該原始管材2放入內徑為2.5mm的不銹鋼管狀模具1中。PLGA原始管材2的一端封閉，另一端與高壓氣路相連。首先，對原始管材2和管狀模具1進行加熱使其升溫至80℃，繼而向原始管材2中充入壓強為400psi的高壓氦氣。原始管材2在高溫、高壓的條件下制備成了外徑2.5mm、壁厚0.15mm的管材。之后將整個系統迅速冷卻到20℃，然后泄壓，取出吹脹后管材3。最后將吹脹后管材3套在外徑為2.2mm的金屬襯芯上，置于80℃的烘箱中進行退火30分鐘，然后將退火完成的成型管材通過激光切割為寬度0.2mm的薄片，將該薄片進行編織，最終得到滿足需求的支架。
將制備完成的支架壓握到合適的球囊上，壓握后支架的外徑為1.1mm。然后，在37℃的生理鹽水中把支架擴張到外徑2.5mm，擴張過程中支架未發生斷裂。測量擴張后支架的支撐力，結果支撐力為140kpa左右。
同時，將用同樣方法制備得到的支架壓握到合適的球囊上，然后用鋁箔袋抽真空充氮氣包裝，在室溫條件下放置3個月。然后，將支架取出，在37℃的生理鹽水中把支架擴張到外徑2.5mm，擴張過程中，支架未發生斷裂。球囊回撤后，測量擴張后支架的支撐力，結果支撐力為145kpa左右。
將用同樣方法制備的支架首先壓握到合適的球囊，然后分別將未儲存和室溫存儲3個月后的支架輸送到血管的狹窄部位，充盈球囊以擴張支架，從而撐開狹窄的血管，撐開過程中未觀察到支架的斷裂。球囊回抽后，血管造影觀察到，血管仍然被支架撐開，整個手術過程中未發生支架塌陷的不良事件。1.5年后，通過血管內超聲進行臨床隨訪時已看不到支架，這說明支架主體材料完全降解，植入支架的病變部位沒有出現再狹窄現象和炎癥反應。
通過本發明的制備方法，可以使管材在切割成支架之前，在徑向和軸向方向上實現高度取向，使材料在徑向和軸向的強度和韌性得到大幅度提高。并且，通過一定時間的退火，形成完善的結晶體系，并釋放了管材的內應力，有效提高了支架在即刻以及存儲后的支撐力和韌性，降低了支架的回縮和擴張過程中的斷裂現象。
根據本發明的技術方法制備成的支架的即刻以及存儲3個月后的支架徑向支撐力均可以達到120KPa以上，支架擴張后的回縮率可以控制在5％以內，支架在擴張過程中不容易出現斷裂。此外，本發明的這種方法只是涉及將支架的加工制備方法進行創新，而不改變支架的原材料，因而對支架的生物安全性沒有任何影響。
以上所述僅是本申請的一些具體實施例。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本申請發明原理和發明構思的前提下，還可以對上述實施例進行各種組合或做出若干改進和變型，這些組合、改進和變型也應視為落在本申請的保護范圍和發明構思之內。