本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法。
背景技術：
美羅培南，又名美洛培南，英文名：Meropenem，化學名：(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3-吡咯烷]硫]-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物，最早由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康公司研制開發，并于1995年首先在意大利上市，隨后逐漸在全球應用上市，具有廣闊的市場前景。作為第二代碳青霉烯類抗生素，相比于其他同類抗生素，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，對DHP-1酶穩定等優點,主要用于治療呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染等重癥細菌感染，效果極佳。
溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷作為合成美羅培南的關鍵中間體之一，其質量的好壞直接影響到美羅培南的收率和質量。溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷的結構如式(Ⅱ)所示。然而，采用溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷制得的美羅培南的收率并不高。同時，制備溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷所需要的原料α-溴丙酰溴價格昂貴、氣味較大，毒性較高。
專利申請號為201110203766.6的中國專利公開了一種3-(2-溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-環己烷]-4(3H)-酮的制備方法，這種方法以水楊酰胺和環己酮為起始原料，在固體酸催化劑的作用下，在甲苯中回流反應得到螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-環己烷]-4(3H)-酮；繼而在磁性固體堿催化劑的作用下，在甲苯中與鹵代酰鹵反應得到3-(2-溴丙酰基)-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-環己烷]-4(3H)-酮，其中，鹵代酰鹵為α-溴丙酰溴。
這種方法制得的溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷收率和純度較低，同時，制備中需要采用生產過程復雜、且價格昂貴的磁性固體堿催化劑，反應過程復雜，反應危險系統較高，后處理復雜，環境污染嚴重，成本較高。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法，由這種方法制備的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷可以替代溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷制備美羅培南，且氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的收率和純度均較高。
本發明提供了一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法，包括以下步驟：將螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-氯丙酰氯在縛酸劑的作用下在非質子溶劑中進行縮合反應，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷。
優選的，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與縛酸劑的摩爾比為1：1.0～2.5：0.5～3.0。
優選的，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與非質子溶劑的質量比為1：1.0～5.0。
優選的，所述縛酸劑包括有機堿和無機堿中的一種或幾種。
優選的，所述有機堿包括三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺和季銨鹽中的一種或幾種。
優選的，所述無機堿包括碳酸鉀、碳酸銨和碳酸鈉中的一種或幾種。
優選的，所述非質子溶劑為甲苯、二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或幾種。
優選的，所述縮合反應的溫度為室溫至回流溫度，所述縮合反應的時間為0.5～20h。
優選的，所述縮合反應在保護氣存在的條件下進行。
優選的，所述縮合反應后，還包括在質子溶劑中降溫析晶。
本發明提供了一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法，包括以下步驟：將螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-氯丙酰氯在縛酸劑的作用下在非質子溶劑中進行縮合反應，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷。與現有技術中公開的采用α-溴丙酰溴制備溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷相比，本發明采用反應活性更低的α-氯丙酰氯，配合特定的原料一起作用，不但不會減少反應收率，反而使得反應收率有較大的提高；同時，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得參與反應的副反應較少，進而得到的產物雜質較少，從而制得了收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷，而這種收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷制備美羅培南。另外，本發明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的合成工藝中，無需采用磁性固體堿催化劑，反應條件更為安全，反應路線簡單，后處理方便，原料及催化劑價廉易得，安全環保，制備成本較低，更適合工業化生產。
具體實施方式
下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
本發明提供了一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法，包括以下步驟：
將螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-氯丙酰氯在縛酸劑的作用下在非質子溶劑中進行縮合反應，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷。
優選的，具體為：在保護氣存在的條件下，將螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯、縛酸劑和非質子溶劑混合，進行縮合反應，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷。
本發明對所述保護氣體并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的保護氣體即可，本發明優選采用氮氣。
所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮具有如式(Ⅲ)所示的結構：
所述α-氯丙酰氯具有如式(IV)所示的結構：
所述縛酸劑包括有機堿和無機堿中的一種或幾種。所述有機堿優選包括三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺和季銨鹽中的一種或幾種。所述季銨鹽優選為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、氯化芐基三乙基銨、十六烷基三甲基溴化銨、氯化十二烷基二甲基芐基銨、溴化雙十八烷基二甲基銨、十八烷基二甲基羥乙基銨硝酸鹽中的一種或幾種。所述無機堿優選包括碳酸鉀、碳酸銨和碳酸鈉中的一種或幾種。
所述非質子溶劑優選為甲苯、二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一種或幾種。
在本發明中，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與縛酸劑的摩爾比優選為1：1.0～2.5：0.5～3.0；更優選為1：1.4～1.6：0.8～1.4。在本發明的某些實施例中，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與縛酸劑的摩爾比為1：1.4：1.2；或1：1.5：0.8；或1：1.6：1.4；或1：1.5：1.3；或1：1.6：1.3；或1：1.6：1.1；或1：1.6：1.2或1：1.0：0.5。
在本發明中，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與非質子溶劑的質量比優選為1：1.0～5.0；更優選為1：3.0～5.0。在本發明的某些實施例中，所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與非質子溶劑的質量比為1：3.1；或1：3.7；或1：4.4；或1：5。
本發明對所述縮合反應的裝置并無特殊的限制，本發明優選為四口燒瓶。
所述縮合反應的溫度優選為室溫至回流溫度，更優選為50～90℃；在本發明的某些實施例中，所述縮合反應的溫度為50℃、55℃、60℃、70℃、80℃、90℃。
所述縮合反應的時間優選為0.5～20h，更優選為4.5～8h；在本發明的某些實施例中，所述縮合反應的時間為3.5h、5h、6h、7h或8h。
所述縮合反應后，優選還包括在質子溶劑中降溫析晶。優選的，所述降溫析晶具體為：降溫至析晶溫度后，在攪拌中析晶。
所述質子溶劑優選為醇類溶劑中的一種或幾種，更優選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一種或幾種。在本發明中，所述質子溶劑與螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮的質量比優選為0.5～5.0：1，更優選為1～2：1。在本發明的某些實施例中，所述質子溶劑與螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮的質量比為1：1、1.5：1或4：1。
本發明對上述降溫的方式并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的降溫方式即可。本發明對所述攪拌的方式并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的攪拌方式即可。所述析晶的溫度優選為-20～10℃；在本發明的某些實施例中，所述析晶的溫度為-5℃。所述析晶的時間優選為1～3h；在本發明的某些實施例中，所述析晶的時間為2h。
所述在質子溶劑中降溫析晶前，優選還包括冷卻至室溫、清洗、減壓濃縮；所述在質子溶劑中降溫析晶后，優選還包括過濾和烘干。
在本發明中，優選的，所述清洗具體為：先用第一清水洗三次，再用堿液洗三次，最后用第二清水洗三次。本發明對所述第一清水和第二清水并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的清水即可，本發明優選為：第一清水和第二清水均為去離子水。本發明對所述堿液及其質量百分數并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的堿性溶液及其質量百分數即可，本發明優選為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液中的一種或幾種。所述堿性溶液的質量百分數優選為0.5％～20％。所述第一清水、堿液和第二清水的質量比優選為1.5～4：2～4：1.5～4。所述堿液與所述螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮的質量比優選為2～4：1～1.5。
本發明對所述減壓濃縮的設備及方法并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知減壓濃縮設備和方法即可，本發明同時對減壓濃縮的壓力和時間并無特殊的限制，減壓濃縮至無液體流出即可。本發明對所述過濾和烘干的設備及方法并無特殊的限制，采用本領域技術人員熟知的過濾和烘干的設備及方法即可。
本發明對上述所采用的原料的來源并無特殊的限制，市場上購買的產品即可。
最終制得的產品美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷具有如式(Ⅰ)所示的結構：
本發明提供了一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法，包括以下步驟：將螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-氯丙酰氯在縛酸劑的作用下在非質子溶劑中進行縮合反應，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷。本發明采用反應活性更低的α-氯丙酰氯，配合縛酸劑與其他原料一起作用，不但不會減少反應收率，反而使得反應收率有較大的提高；同時，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得參與反應的副反應較少，進而得到的產物雜質較少。本發明通過進一步控制反應溫度及物料配比，獲得了收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷，而這種收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷制備美羅培南。另外，本發明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的合成工藝中，反應條件更為安全，反應路線簡單，后處理方便，原料及催化劑價廉易得，安全環保，制備成本較低，更適合工業化生產。
為了進一步說明本發明，以下結合實施例對本發明提供的一種美羅培南中間體氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的制備方法進行詳細描述，但不能將其理解為對本發明保護范圍的限定。
實施例1
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與三乙胺的摩爾比為1：1.4：1.2，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、65g的α-氯丙酰氯和45g的三乙胺；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與甲苯的質量比為1：3.1，稱取250g甲苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與異丙醇的質量比為1：1，稱取80g異丙醇。
在氮氣保護下，將甲苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和三乙胺加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為80℃，反應的時間為5h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用200g8％的氫氧化鈉溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入異丙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷106.5g。其摩爾收率為94.1％，純度為99.6％。
實施例2
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1：1.5：0.8，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、70g的α-氯丙酰氯和38g的4-二甲氨基吡啶；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與二甲苯的質量比為1：3.7，稱取300g二甲苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與正丁醇的質量比為1：1，稱取80g正丁醇。
在氮氣保護下，將二甲苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和4-二甲氨基吡啶加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為90℃，反應的時間為4.5h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氫鈉溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入正丁醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷104.8g。其摩爾收率為92.5％，純度為99.3％。
實施例3
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與吡啶的摩爾比為1：1.6：1.4，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和40g的吡啶；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與氯苯的質量比為1：4.4，稱取350g氯苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與乙醇的質量比為1：1，稱取80g乙醇。
在氮氣保護下，將氯苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和吡啶加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為50℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用200g10％的氫氧化鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入乙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷107.6g。其摩爾收率為95.0％，純度為99.7％。
實施例4
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與三乙醇胺的摩爾比為1：1.5：1.3，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、70g的α-氯丙酰氯和70g的三乙醇胺；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與苯的質量比為1：5，稱取400g苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與甲醇的質量比為1：1，稱取80g甲醇。
在氮氣保護下，將苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和三乙醇胺加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為80℃，反應的時間為6h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氫鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入甲醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷104.1g。其摩爾收率為91.9％，純度為99.4％。
實施例5
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1：1.6：1.4，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和67g的N,N-二異丙基乙胺；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與二甲基甲酰胺的質量比為1：3.1，稱取250g二甲基甲酰胺；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與甲醇的質量比為1：1.5，稱取120g甲醇。
在氮氣保護下，將二甲基甲酰胺、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和N,N-二異丙基乙胺加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為70℃，反應的時間為6h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用250g10％的碳酸氫鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入甲醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷103.0g。其摩爾收率為90.9％，純度為99.1％。
實施例6
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與四丁基溴化銨的摩爾比為1：1.6：1.3，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和154g的四丁基溴化銨；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與四氯化碳的質量比為1：3.1，稱取250g四氯化碳；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與乙醇的質量比為1：1.5，稱取120g乙醇。
在氮氣保護下，將四氯化碳、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和四丁基溴化銨加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為55℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用250g9％的氫氧化鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入乙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷104g。其摩爾收率為91.6％，純度為99.3％。
實施例7
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與碳酸鈉的摩爾比為1：1.6：1.1，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和43g的碳酸鈉；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與四氫呋喃的質量比為1：3.1，稱取250g四氫呋喃；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與叔丁醇的質量比為1：1.5，稱取120g叔丁醇。
在氮氣保護下，將四氫呋喃、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和碳酸鈉加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為60℃，反應的時間為7h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用250g9％的碳酸鈉溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入叔丁醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷102g。其摩爾收率為90.0％，純度為99.2％。
實施例8
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯與碳酸銨的摩爾比為1：1.6：1.2，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和42g的碳酸銨；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與氯仿的質量比為1：3.1，稱取250g氯仿；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與正丁醇的質量比為1：1.5，稱取120g正丁醇。
在氮氣保護下，將氯仿、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和碳酸銨加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為55℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用300g5％的碳酸鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入正丁醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷103g。其摩爾收率為90.8％，純度為99.1％。
對比例1
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴與吡啶的摩爾比為1：1.6：1.4，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、127g的α-溴丙酰溴和40g的吡啶；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與氯苯的質量比為1：4.4，稱取350g氯苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與乙醇的質量比為1：1，稱取80g乙醇。
在氮氣保護下，將氯苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴和吡啶加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為50℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用200g10％的氫氧化鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入乙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷109g。其摩爾收率為84.5％，純度為97.9％。
對比例2
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-氯丙酰氯的摩爾比為1：1.6，螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與磁性固體催化劑Mg6Al(OH)15CO3·4H2O(磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿)的摩爾比為1：1.4，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、75g的α-氯丙酰氯和819g的磁性固體催化劑Mg6Al(OH)15CO3·4H2O；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與氯苯的質量比為1：4.4，稱取350g氯苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與乙醇的質量比為1：1，稱取80g乙醇。
在氮氣保護下，將氯苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-氯丙酰氯和磁性固體堿催化劑加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為50℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用200g10％的氫氧化鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入乙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷91g。其摩爾收率為85.5％，純度為96.5％。
對比例3
按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與α-溴丙酰溴的摩爾比為1：1.6，螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與磁性固體催化劑Mg6Al(OH)15CO3·4H2O(磁性鎂鋁水滑石制得的磁性固體堿)的摩爾比為1：1.4，分別稱取80g的螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、127g的α-溴丙酰溴和819g的磁性固體堿催化劑；按照螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與氯苯的質量比為1：4.4，稱取350g氯苯；按照[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮與乙醇的質量比為1：1，稱取80g乙醇。
在氮氣保護下，將氯苯、螺[2,3-二氫-4H-1,3-苯并嗪-2,1'-環己烷]-4-酮、α-溴丙酰溴和磁性固體催化劑加入四口燒瓶中進行反應，所述反應的溫度為50℃，反應的時間為8h。反應結束后，降至室溫，分別用200g水洗三次，用200g10％的氫氧化鉀溶液洗三次，用200g水洗三次，合并有機相，減壓濃縮至無液體流出。然后加入乙醇，降溫至-5℃，攪拌析晶2h，過濾，烘干，得到溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷97g。其摩爾收率為75.0％，純度為97.1％。
通過上述實施例以及比較例，可以看出，本發明采用反應活性更低的α-氯丙酰氯配合其他特定的原料，不但不會減少反應收率，反而使得反應收率有較大的提高；同時，由于α-氯丙酰氯的活性更低，使得參與反應的副反應較少，進而得到的產物雜質較少。本發明通過進一步控制反應溫度及物料配比，獲得了收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷，而這種收率和純度更高的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷可以取代溴丙酰螺苯并噁嗪環己烷制備美羅培南。另外，本發明提供的氯丙酰螺苯并噁嗪環己烷的合成工藝中，反應條件更為安全，反應路線簡單，后處理方便，原料及催化劑價廉易得，安全環保，制備成本較低，更適合工業化生產。
對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現。因此，本發明將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。