本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種高收率的吡貝地爾制備方法。
背景技術：
吡貝地爾化學名為2-[4-(3,4亞甲二氧基苯甲基)]哌嗪-1-基嘧啶，是一種緩釋型多巴胺受體激動藥。作用于d2、d3受體，通過提高多巴胺受體的興性而恢復乙酰膽堿和多巴胺系統間的平衡，臨床上用于帕金森病(pd)的治療。吡貝地爾聯合左旋多巴應用不但可以很好地改善早pd患者運動功能，并能顯著減少左旋多巴治引起的異動癥。與左旋多巴相比，應用多巴胺體激動劑較少出現運動并發癥。此外，吡貝地爾可選擇性強，能用于帕金森病的各個階段，其安全性好，給藥方案簡單，是目前治療帕金森病的首選藥。
2011年《中國醫藥工業雜志》第一期42卷公開了一種吡貝地爾的合成方法（王紹杰等.吡貝地爾的合成[j].中國醫藥工業雜志，2011，42(1)：9-10.）。通過哌嗪嘧啶和胡椒基氯在三乙胺、異丙醇中進行烴化反應制備吡貝地爾，總收率以2-氯嘧啶計算44~63.9%左右，純度99.8%。然而，文獻第二步收率實驗重復難以達到，而文獻第三步收率較低，最高只有68%。
技術實現要素：
發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種高收率的吡貝地爾制備方法，生產成本低，產品收率高、質量好，便于工業化生產等優點。
技術方案：本發明提供了一種高收率的吡貝地爾制備方法，包括以下步驟：
（a）胡椒基氯制備，包括以下步驟：
1）將1,2-亞甲氧基苯和多聚甲醛加入到反應裝置，于室溫、攪拌條件下，以5-6ml/min的速度滴加鹽酸45-55min；
2）室溫條件下繼續攪拌1-3h；
3）加入二氯甲烷萃取；
4）有機相干燥后過濾；
5）40℃條件下減壓旋蒸去除二氯甲烷；
6）真空蒸餾，得胡椒基氯；
（b）哌嗪嘧啶制備，包括以下步驟：
1）將無水哌嗪、水和氨水加入到反應裝置，攪拌條件下加熱到95℃-100℃，以0.5ml/min的速度滴加2-氯嘧啶溶液3小時；
2）95℃-100℃條件下保溫0.5-1.5h；
3）旋蒸餾去除1/3的溶劑后冷卻到室溫；
4）加入二氯甲烷萃取；
5）有機相干燥后過濾；
6）40℃條件下減壓旋蒸去除二氯甲烷，得2-（1-哌嗪基）嘧啶；
（c）吡貝地爾制備，包括以下步驟：
1）將步驟（b）得到的2-（1-哌嗪基）嘧啶、三乙胺和異丙醇加入到反應裝置，于室溫、攪拌條件下，滴加步驟（a）得到的胡椒基氯；
2）加熱到50℃，保溫3-6h；
3）攪拌條件下冷卻到室溫后過濾；
4）濾餅中加入水打漿后抽濾；
5）水洗滌濾餅后于50℃烘干，得吡貝地爾。
本發明所述的高收率的吡貝地爾制備方法，方法簡潔，生產成本低，并且反應整體收率高，具有很大的推廣意義。其中，第一步氯甲基反應，采用二氯甲烷萃取替代直接分層或ea萃取，有效提高萃取收率。同時氯甲基粗品用油泵減壓蒸餾提純，有效控制后期反應雜質含量，提高后期產品品質和反應收率。第二步制備哌嗪嘧啶，采用水相替代乙醇或含水乙醇，同時添加氨水，有效降低哌嗪用量，為文獻用量的3/5，節約成本，且收率80%以上。在反應結束后脫除部分水相回收過量的哌嗪套用。相比文獻，無須濃縮乙醇完全，有利于大生產操作，同時該步驟所得的粗品無須精制即可投入下一步反應，簡化工序。第三步反應，由文獻介紹的一鍋煮反應方式改為采用異丙醇、三乙胺體系，滴加胡椒基氯。后處理改變目前文獻介紹的濃縮異丙醇，加水處理，并用75%乙醇打漿工藝，調整為在反應結束后，直接冷卻析晶過濾，固體濕品直接加水進行打漿處理，得到含量極高的粗品。
作為本發明的一種改進，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述步驟（c）后還包括吡貝地爾精制過程，所述精制過程包括以下步驟：
1）將吡貝地爾、活性炭和無水乙醇加入到反應裝置中，加熱到回流溫度，保溫0.5-1h；
2）熱過濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結晶；
3）過濾，濾餅用無水乙醇漂洗后烘干，得精制吡貝地爾。
經過精制后的產品純度高，且產品質量好。粗品采用乙醇、活性炭重結晶，得到精品，純度高。精品收率也顯著提高，并且顯著優于目前文獻報道，且各項指標均符合國家藥典要求。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述鹽酸為濃鹽酸。原料來源廣，應用成本低，且效果好。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述干燥方法為無水氯化鈣干燥。干燥效果好，且成本低。此外，氯化鈣中可回收部分中間體，進一步提高收率。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述2-氯嘧啶溶液為10-12%的2-氯嘧啶水溶液。原料合理，簡單易得。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述胡椒基氯于30min內滴完。反應均勻。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述室溫為20-25℃。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述反應裝置為三口反應瓶。選用合理，使用方便。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述反應裝置為單口瓶。選用合理，使用方便。
進一步的，上述的高收率的吡貝地爾制備方法，所述水為純凈水。原料易得，應用成本低。
有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下優點：本發明所述的高收率的吡貝地爾制備方法，方法簡潔，生產成本低，并且反應整體收率高，產品質量也相對穩定，具有很高的推廣價值。
附圖說明
圖1為本發明所述吡貝地爾的合成路線圖。
具體實施方式
下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
實施例1
如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：
1、胡椒基氯制備
將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸266ml，滴加約50分鐘。滴完室溫下攪拌2小時，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過夜，過濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產品73.7g，gc純度92.6%，主峰后雜質含量0.45%，收率64.8%。回收胡椒環25.8g，純度93.6%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制備
將24g無水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到95℃℃，滴加11g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時左右滴完，95℃℃下保溫1小時。進行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無水氯化鈣干燥1小時，過濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得14.4g產品，液相純度89.74%，二取代副產物（二哌嗪基嘧啶）10%。gc分析哌嗪殘留0.19%，收率80.7%。
3、吡貝地爾粗品制備
取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應瓶中，室溫攪拌下滴加胡椒基氯，在30分鐘內滴完。加熱到50℃，保溫3小時，攪拌下冷卻到室溫，過濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品14.3g，hplc分析含量99.1%。收率92%
4、吡貝地爾粗品精制
將14g吡貝地爾粗品（99.1%）、0.2g活性炭、42ml無水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫45分鐘，熱過濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結晶，得到白色晶狀固體。過濾，用少量無水乙醇漂洗，烘干，得到12.36g的吡貝地爾一次結晶成品，hplc分析含量99.88%，精制收率88.29%。
實施例2
如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：
1、胡椒基氯制備
將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸275ml，滴加約55分鐘。滴完室溫下攪拌1小時，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過夜，過濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產品74.2g，gc純度93.1%，主峰后雜質含量0.44%，收率70.3%。回收胡椒環26.2g，純度94.1%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制備
將24g無水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到100℃，滴加12g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時左右滴完，100℃下保溫1.5小時。進行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無水氯化鈣干燥1小時，過濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.2g產品，液相純度90.13%，二取代副產物（二哌嗪基嘧啶）9%。gc分析哌嗪殘留0.22%，收率83.7%。
3、吡貝地爾粗品制備
取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應瓶中，室溫攪拌下滴加胡椒基氯，在30分鐘內滴完。加熱到50℃，保溫6小時，攪拌下冷卻到室溫，過濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品15.1g，hplc分析含量99.3%。收率93%
4、吡貝地爾粗品精制
將15g吡貝地爾粗品（99.3%）、0.3g活性炭、45ml無水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫1小時，熱過濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結晶，得到白色晶狀固體。過濾，用少量無水乙醇漂洗，烘干，得到13.44g的吡貝地爾一次結晶成品，hplc分析含量99.89%，精制收率90.04%。
實施例3
如圖1所示吡貝地爾的合成方法，包括以下步驟：
1、胡椒基氯制備
將100g1,2-亞甲氧基苯、40g多聚甲醛投入500ml三口反應瓶中，室溫下（20-25℃）攪拌，滴加鹽酸270ml，滴加約45分鐘。滴完室溫下攪拌3小時，加入二氯甲烷萃取2次，每次100ml，合并二氯甲烷，加入20g氯化鈣干燥過夜，過濾，40℃下減壓旋蒸去除二氯甲烷。換油泵高真空蒸餾，得到產品75.5g，gc純度92.9%，主峰后雜質含量0.39%。收率69.8%。回收胡椒環26.4g，純度93.6%，可供套用。
2、哌嗪嘧啶制備
將24g無水哌嗪、100ml水和8ml氨水投入250ml三口反應瓶中，攪拌下加熱到98℃，滴加10g的2-氯嘧啶和90ml水的混合溶液，在3小時左右滴完，98℃下保溫0.5小時。進行旋蒸餾，去除約120ml左右的水，冷卻到室溫，用二氯甲烷萃取3次，每次30ml。合并二氯甲烷，加入4g無水氯化鈣干燥1小時，過濾，在40℃下旋蒸去除二氯甲烷，得15.6g產品，液相純度90.04%，二取代副產物（二哌嗪基嘧啶）11%。gc分析哌嗪殘留0.21%，收率83.8%。
3、吡貝地爾粗品制備
取10g約89.7%含量哌嗪嘧啶、12g三乙胺、34ml異丙醇投入100ml三口反應瓶中，室溫攪拌下滴加胡椒基氯，在30分鐘內滴完。加熱到50℃，保溫5小時，攪拌下冷卻到室溫，過濾，回收母液，濾餅中加入20ml水打漿，抽濾，再加10ml水洗滌濾餅。50℃烘干，得吡貝地爾粗品16.6g，hplc分析含量99.2%。收率92%
4、吡貝地爾粗品精制
將16g吡貝地爾粗品（99.2%）、0.3g活性炭、42ml無水乙醇加入到100ml單口瓶中，加熱到回流溫度，保溫0.5小時，熱過濾去除活性炭，濾液在攪拌下冷卻結晶，得到白色晶狀固體。過濾，用少量無水乙醇漂洗，烘干，得到14.76g的吡貝地爾一次結晶成品，hplc分析含量99.90%，精制收率90.33%。
以上所述僅是發明的幾個實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離發明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發明的保護范圍。