一種硫酸依替米星的制備方法
【技術領域】
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[0001 ]本發明涉及藥物化學領域，一種氨基糖苷類化合物的制備方法，具體來說是一種硫酸依替米星的制備方法。
【背景技術】
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[0002]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。
[0003]硫酸依替米星注射液適用于對其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效。呼吸道感染:如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等；腎臟和泌尿生殖系統感染:如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等;皮膚軟組織和其它感染:如皮膚及軟組織感染，外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。
[0004]目前，工業化生產硫酸依替米星使用的工藝均為專利報道的工藝(申請號:93112412.3)。其主要步驟為:慶大霉素Cla堿在溶劑中溶解后加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2’，6’，-三-N-乙酰基慶大霉素Cla(Pl)，經過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子，干燥得到純度為90%-95%的P1，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2’，6’，-三-N-乙酰基-1-N乙基慶大霉素Cla(P2)，經吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時，水解液經吸附型大孔樹脂分離得到純度為90%以上的1-N-乙基慶大霉素Cla(依替米星)溶液，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。該工藝存在諸如合成路線冗長，收率低;兩次大孔樹脂純化，產生大量廢液;加入乙醛反應時無官能團保護步驟，副反應多等問題。
【發明內容】
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[0005]本發明的目的在于提供一種硫酸依替米星的制備方法，該方法具有合成路線短，產生廢水少，反應專屬性好副反應少的優點。
[0006]本發明的制備方法，包括以下步驟:
[0007]步驟I)取慶大霉素Cla堿，按照慶大霉素Cla堿重量5-10倍的比例加入溶劑，其中所述的溶劑為甲醇、乙醇、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、THF、乙腈中的一種，攪拌溶解得溶液，
[0008]步驟2)溶液按慶大霉素Cla堿物質的量1-4倍的當量加入絡合劑，其中所述的絡合劑為醋酸鈷、醋酸銅、醋酸鋅、硫酸鈷、硫酸銅、硫酸鋅中的一種，攪拌得反應液I，
[0009]步驟3)反應液I按慶大霉素Cla堿物質的量2-6倍的當量加入氨基保護劑，其中所述的氨基保護劑為三苯甲基氯、二甲氧基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、苯甲醛中的一種，攪拌反應1-5小時，得反應液2，
[0010]步驟4)反應液2按慶大霉素Cla堿物質的量2-6倍的當量加入沉淀劑，攪拌后過濾，其中所述的沉淀劑為草酸銨、草酸鉀、草酸鈉、磷酸銨、磷酸鈉、磷酸鉀中的一種，得反應液3，
[0011]步驟5)反應液3按慶大霉素Cla堿物質的量1-4倍的當量加入乙酰化試劑，其中所述的乙酰化試劑為乙酰氯、冰醋酸、乙酸酐中的一種，攪拌反應1-5小時，得反應液4，
[0012]步驟6)反應液4按慶大霉素Cla堿物質的量5-10倍的當量加入還原劑，其中所述的還原劑為氰基硼氫化鈉、紅鋁、硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷、四氫鋁鋰中的一種，攪拌反應2-8小時，得反應液5，
[0013]步驟7)反應液5加入其體積3-6倍的水在80°C以下真空度不高于0.2個大氣壓的條件下真空濃縮去除溶劑，用氨水調節PH至12-14后用大孔樹脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分離純化，收集純度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2個大氣壓的條件下真空濃縮得濃縮液，
[0014]步驟8)濃縮液加入硫酸調節pH至4.0?7.0，加入其重量5 %?20 %的活性炭脫色過濾，凍干、真空烘干或噴霧干燥后即得。
[0015]采用上述工藝制備硫酸依替米星，操作簡單，易于工業化，一個常規反應釜配套一個中轉罐和過濾裝置，即可完成整個合成反應，而申請號為93112412.3的專利所報道的工藝則復雜得多。其次，本發明所提供的工藝只需進行一次大孔樹脂層析純化即可獲得硫酸依替米星，相比申請號為93112412.3的專利所報道的工藝，減少了一次大孔樹脂層析純化的過程，產生廢液量大幅減少;且本發明所提供的工藝中的合成溶劑可大部分蒸餾回收集中處理，符合綠色環保的理念，而申請號為93112412.3的專利所報道的工藝則是將合成有機溶劑如DMSO等并入廢水中進行處理。第三，本發明所采用的合成原理是先采用過渡金屬絡合保護母核慶大霉素Cla的1-N氨基，加入氨基保護劑保護其他部位的氨基，再沉淀解除過渡金屬的絡合并釋放出1-N氨基，然后加入乙酰化試劑，使1-N氨基乙酰化，最后通過酰胺還原反應，直接將1-N位置的酰胺基團還原為乙基，于此同時又脫去其他部位的氨基保護基團，從而直接得到目標產物，而申請號為93112412.3的專利所報道的工藝加入乙醛在母核慶大霉素Cla的1-N位置接入乙基的過程中，乙醛會與母核裸露的羥基發生羥醛縮合的副反應，故本發明所提供的工藝副反應少產生雜質更少，專屬性更好。
[0016]本發明的制備方法是經過篩選得到的，如使用的溶劑，氨基保護劑，沉淀劑，乙酰化試劑，還原劑，梯度洗脫分離純化等方法的選擇，優選的本發明的制備方法在實施例中。
【具體實施方式】
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[0017]以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
[0018]實施例1
[0019]取慶大霉素Cla堿，加入慶大霉素Cla堿重量6倍的甲醇，攪拌溶解得溶液，加入慶大霉素Cla堿物質的量的2倍當量的醋酸鈷，攪拌得反應液I，加入慶大霉素Cla堿物質的量4倍當量的對甲氧基苯甲醛，攪拌反應2小時，得反應液2，加入慶大霉素Cla堿物質的量2倍的草酸銨，攪拌后過濾，得反應液3，加入慶大霉素Cla堿物質的量2倍當量的乙酰氯，攪拌反應2小時，得反應液4，加入慶大霉素Cla堿物質的量的7倍當量的硼氫化鉀，攪拌反應6小時，得反應液5，加入5倍體積的水在80°C以下真空度不高于0.2個大氣壓的條件下真空濃縮去除溶劑，用氨水調節pH至13后用大孔樹脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分離純化，收集純度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2個大氣壓的條件下真空濃縮得濃縮液，加入硫酸調節PH至4.5，加入上述濃縮液重量18 %的活性炭脫色過濾，凍干即得。
[0020]實施例2
[0021 ]取慶大霉素Cla堿，加入慶大霉素Cla堿重量7倍的二氯甲烷，攪拌溶解得溶液，加入慶大霉素Cla堿物質的量3倍當量的醋酸鋅，攪拌得反應液I，加入慶大霉素Cla堿物質的量6倍當量的三苯甲基氯，攪拌反應3小時，得反應液2，加入慶大霉素Cla堿物質的量2-4倍的磷酸銨，攪拌后過濾，得反應液3，加入慶大霉素Cla堿物質的量3倍當量的冰醋酸，攪拌反應3小時，得反應液4，加入慶大霉素Cl a堿物質的量的1倍當量的三乙酰氧硼氫化鈉，攪拌反應4小時，得反應液5，加入5倍體積的水在80°C以下真空度不高于0.2個